Лечение мерцательной аритмии сердца у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

А.Г.Мрочек, Е.Н.Губарь

Республиканский научно-практический центр “Кардиология”, Республиканская клиническая больница Управления делами Президента РБ.

Резюме.

В статье приводится обзор научных результатов по лечению нарушений ритма сердца у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Обсуждается возможность использования российского препарата аллапинин для лечения различных категории пациентов. Приводятся собственные данные о эффективности аллапинина, полученные на материале 24 больных, перенесших инфаркт миокарда и страдающих различными аритмиями.  Ключевые слова: мерцательная аритмия сердца, лечение аритмии сердца, аллапинин, клиническая эффективность.

 

Несмотря на значительные успехи теоретической кардиологии последних десятилетий в области исследования механизмов развития сердечных аритмий и действия антиаритмических препаратов, понимания смысла врачебных действий для их устранения, в клинической практике в подавляющем большинстве случаев при назначении антиаритмических лекарств продолжает главенствовать эмпирика.

Тем не менее, сегодня уже определены основные стратегические линии в лечении внезапной аритмической смерти и фибрилляции предсердий.

Согласно классификации Vaughan Williams (1984) все антиаритмические препараты (ААП) подразделяются на 4 класса:

1 класс - блокаторы натриевых каналов;

2 класс - блокаторы бета-адренергических рецепторов;

3-класс - блокаторы калиевых каналов;

4-класс - блокаторы кальциевых каналов.

Предложенная классификация основана на различиях механизмов действия препаратов и изменениях электрофизиологических свойств изолированных клеток миокарда под влиянием ААП в эксперименте (12). Подавляющее большинство ААП относятся к 1 классу. В зависимости от силы влияния на деполяризацию, препараты 1 класса дополнительно подразделяют на три подкласса: 1А, 1В, 1С. Эти препараты замедляют скорость деполяризации (а значит и скорость проведения импульсов) в рабочем миокарде желудочков. Необходимо отметить, что наиболее выраженное замедление скорости деполяризации вызывают препараты класса 1С.

Несмотря на то, что сегодня уже предложены новые классификации ААП, основанные на современных представлениях о механизмах действия препаратов с антиаритмической направленностью действия, все таки классификация Vaughan Williams позволяет проводить целенаправленный выбор ААП для лечения аритмий в клинических условиях. Действие препаратов в организме нередко отличается от гипотетического или показанного в эксперименте. Изменения электрофизиологических свойств миокарда при различных патологических состояниях может значительно модифицировать характер действия ААП. Кроме того, некоторые ААП проявляют свойства нескольких (или даже всех) классов.

Несмотря на неоднократные попытки усовершенствовать классификацию ААП, система Vaughan Williams все же остается наиболее полезным средством классификации ААП.

Многочисленные многоцентровые клинические исследования показали, что антиаритмическая терапия далеко не безобидна и способна стимулировать появление других, более опасных видов нарушения ритма. Так, в исследовании CAST и CAST1 было убедительно доказано, что антиаритмические препараты 1С класса способны увеличивать смертность в группе пациентов, перенесших инфаркт миокарда и страдающих сердечной недостаточностью. Изучалось действие трех ААП - флекаинида, энкаинида, морицизина (этмозин). Через 22 месяца было выявлено резкое увеличение общей смертности и частоты внезапной смерти (в 2.5 и 3.6 раза соответственно) среди больных, принимавших флекаинид и энкаинид, несмотря на эффективное устранение желудочковых экстрасистол (12). Эта информация безусловно не могла не вызвать чувство настороженности у врачей при использовании в практике любого из препаратов группы 1С.

Результаты исследования CAST заставили пересмотреть тактику лечения пациентов не только с нарушениями ритма, но и кардиологических больных вообще. Исследование CAST является одним из основных в становлении "медицины основанной на доказательствах". При этом, результаты исследований CAST и CAST1 позволили четко сформулировать основное противопоказание к назначению препаратов класса 1С - наличие органического поражения сердца. Только бета-адреноблокаторы и амиодарон названы препаратами выбора при лечении аритмий у больных, имеющих органическое поражение сердца (12).

Однако, клиническая практика последнего десятилетия наглядно продемонстрировала, что не всегда подобного рода заключения являются незыблемыми. Так, российский  препарат  аллапинин, разработанный в конце 70–х годов и разрешенный решением Фармкомитета Минздрава СССР еще в 1983 г. для клинического применения, до настоящего времени по достоинству не оценен клиницистами, сведения о результатах его  использования порой противоречивы [1, 2, 4, 7, 18, 34]. В то же время его уникальные свойства позволяют ему претендовать на роль  препарата  первого ряда при лечении определенных форм  нарушений  ритма  сердца. также и при органических повреждениях миокарда [9, 13, 26, 27].

Действующим началом  аллапинина  является бромистоводородная соль алкалоида лаппаконитина, получаемого из аконита белоустого (aconitum leucostnum). Лаппаконитин - алкалоид, получаемый из дикорастущего многолетнего растения аконита белоустого семейства лютиковых. Его  антиаритмическое действие обусловлено угнетающим влиянием на быстрый входящий натриевый ток. Аллапинин (лаппаконитин) оказывает мембраностабилизирующее действие, блокируя "быстрые" натриевые каналы мембран кардиомиоцитов. Аллапинин замедляет проведение импульсов по предсердиям и системе Гиса-Пуркинье, вызывает замедление предсердно-желудочковой и внутрижелудочковой проводимости, укорачивает эффективный и функциональный рефрактерные периоды предсердий, AV узла, пучка Гиса и волокон Пуркинье. Аллапинин не влияет на проведение возбуждения по атриовентрикулярному узлу (в антероградном направлении). Действие аллапинина на функцию синусового узла выражено незначительно. Кроме того, аллапинин не влияет на продолжительность интервала QT и не оказывает отрицательного инотропного действия (при отсутствии явлений сердечной недостаточности).

Аллапинин не вызывает артериальной гипотензии, но оказывает умеренное спазмолитическое, коронарорасширяющее, м-холиноблокирующее, местноанестезирующее и седативное действие.  Препарат имеет ряд особенностей, сближающих его с эффектами  антиаритмических средств класса I С по классификации Vaughan–Williams [28,29]. При ЭФИ у 11 больных С.Ф.Соколов наблюдал под воздействием аллапинина укорочение ЭРП предсердий, АВ узла, системы Гиса — Пуркинье. По мнению цитируемых исследователей, это необычно и затрудняет точное определение места аллапинина среди препаратов класса I. В эксперименте аллапинин устранял желудочковые аритмии, вызванные аконитином, в том числе ФЖ. Он предотвращал развитие желудочковых аритмий, связанных с воздействием бария хлорида, а также понижал на 70—100% число ЖЭ у собак в поздней аритмической стадии инфаркта миокарда (по Харрису). В клинических исследованиях С.Ф.Соколов тоже отметил высокую эффективность этого препарата при желудочковых аритмиях. А.С.Сметнев сообщил о выраженном лечебном и профилактическом действии аллапинина у некоторых больных с пароксизмами ФП. При приеме внутрь аллапинина до еды (по 25— 50 мг 2—3 раза в день) начало его действия проявляется через 1—2 ч, максимальный эффект—через 4—6 ч, продолжительность действия — до 8 ч (без угнетения сократительности миокарда). Одновременное применение других противоаритмических препаратов не влияет на фармакокинетику аллапинина. Биодоступность аллапинина — около 39 %. Препарат может вызывать побочные реакции: головокружение, головную боль, диплопию, атаксию, удлинение интервала Р—R и расширение комплекса QRS. Противопоказания к назначению: СССУ, АВ и внутрижелудочковые блокады.

Биодоступность аллапинина составляет примерно 40%, препарат имеет эффект "первого прохождения" через печень. Аллапинин проникает через ГЭБ. Один из трех основных метаболитов аллапинина может несколько снизить уровень АД. T1/2 - 1-1.2 ч. Аллапинин выводится почками. При приеме препарата внутрь эффект развивается через 40–60 мин, достигает максимума через 4–5 ч и продолжается 8 ч и более. Удлинение Т1/2 отмечено при длительном применении аллапинина, почечной недостаточности (в 2–3 раза), циррозе печени (в 3–10 раз).

Препарат показан при желудочковой и наджелудочковой экстрасистолии; желудочковой и наджелудочковой пароксизмальная тахикардия; профилактике тахикардий при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW-синдром); аритмиях на фоне инфаркта миокарда; пароксизмах мерцания и трепетания предсердий. Использование известных ААП при различных аритмиях представлены в таблице 1.

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 1. Применение различных ААП при сердечных аритмиях.

 

Аллапинин принимают внутрь. Лечение аллапинином начинают с дозы 25 мг 3 раза в сутки. При отсутствии эффекта дозу аллапинина увеличивают до 50 мг 3–4 раза в сутки. Высшая разовая доза аллапинина - 150 мг, суточная - 300 мг. Курс лечения аллапинином зависит от состояния больного и характера нарушения ритма, может продолжаться до нескольких месяцев. Аллапинин принимают за 30 минут до еды, запивая теплой водой (таблетки иногда рекомендуют размельчить). При тяжелой почечной недостаточности требуется снижение дозы аллапинина.

 

Противопоказания к назначению препарата:

 индивидуальная непереносимость (в т.ч. гиперчувствительность в анамнезе) лаппаконитина или других компонентов препарата аллапинин;

 атриовентрикулярная блокада (AV блокада) II и III степени (без кардиостимулятора);

 синоатриальная блокада (SA блокада) II ст.;

 блокада правой ножки пучка Гиса, сочетающаяся с блокадой одной из ветвей левой ножки;

 блокада внутрижелудочковой проводимости;

 хроническая сердечная недостаточность II-III ст.;

 тяжелая артериальная гипотензия и кардиогенный шок;

 тяжелая печеночная недостаточность;

 терминальная почечная недостаточность.

 

C осторожностью назначается аллапинин при хронической сердечной недостаточности, синдроме слабости синусового узла (СССУ), брадикардии, закрытоугольной глаукоме, гипертрофии предстательной железы, AV блокаде I ст., нарушении проводимости по волокнам Пуркинье, блокаде одной из ножек пучка Гиса, нарушении электролитного баланса (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия), проведении электрокардиостимуляции (увеличение риска развития аритмии), печеночной и/или почечной недостаточности, кардиомегалии, возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не изучалась), беременности, периоде лактации. С осторожностью (в основном по жизненным показаниям) назначают в первые 3 мес. беременности.

Побочные действия со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, диплопия, атаксия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: замедление внутрижелудочковой проводимости, аритмогенное действие, синусовая тахикардия (при длительном применении аллапинина), электрокардиографические изменения (удлинение интервала P-Q, расширение комплекса QRS). Возможны аллергические реакции, гиперемия кожи лица.

При появлении головной боли, головокружения, диплопии рекомендуется уменьшить дозу аллапинина, при появлении синусовой тахикардии на фоне длительного приема аллапинина показаны бета-адреноблокаторы (малые дозы). При атриовентрикулярной блокаде первой степени, нарушениях внутрижелудочковой проводимости, синдроме слабости синусового узла, а также тяжелой недостаточности кровообращения аллапинин назначают к применению под особенно тщательным врачебным контролем, начиная лечение в условиях стационара, чаще осуществляя ЭКГ-контроль.

Необходимо отметить, что аллапинин (лаппаконитин) усиливает эффект недеполяризующих миорелаксантов. Ингибиторы микросомального окисления повышают риск развития токсических эффектов. Индукторы микросомальных ферментов печени уменьшают эффективность аллапинина. Однако, несмотря на то, что антиаритмические лекарственные средства других классов повышают риск аритмогенного действия аллапенина некоторые авторы рекомендуют использовать его в комбинации с другими антиаритмическими препаратами для лечения резистентных аритмий (20)

Вместе с тем  оценка  аллапинина с позиций дифференцированного подхода, учитывающего его максимальную пользу, безопасность и переносимость при конкретных нарушениях  ритма  сердца, особенно у больных в постинфарктном периоде  , до настоящего времени в полной мере не исследованы. В этом контексте изучение его результатов по–прежнему является актуальным.

В наше исследование было включено 24  больных – мужчины в возрасте от 49 до 65 лет, страдающие ишемической болезнью  сердца  (ИБС) I–III ФК, которая протекала с различными  нарушениями  сердечного  ритма. У 18 выполнена операция аорто–коронарного шунтирования (АКШ) в сроки от 2 до 12 мес. В прошлом все пациенты перенесли инфаркт миокарда. У 16  больных диагностирована артериальная гипертония, у 4 – недостаточность кровообращения I стадии. 8 больных имели сахарный диабет второго типа. Среди нарушений сердечного ритма у 8 была желудочковая экстрасистолия (ЖЭ) различной степени градации по B. Lown и соавт., у 6 – пароксизмальная форма мерцания предсердий, у 2 – пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, у 6 – частая предсердная экстрасистолия. Длительность аритмии от 6 до 8 лет.

Диагностика проводилась на основе клинического осмотра, ЭКГ, ХМ ЭКГ.

Проводился подбор антиаритмического препарата аллапинина в дозе 75-100 мг/сут. Эффект считался положительным при условии:

1. уменьшение числа экстрасистол более, чем на 75%;

2. уменьшение числа парных экстрасистол более, чем на 90%;

3. полное исчезновение эпизодов желудочковой тахикардии.

Для определения эффекта проводилось суточное мониторирование ЭКГ (до и на 4-5 день лечения).

Действие препарата считали негативным в случаях  :  увеличения общего числа желудочковых экстрасистол более чем в 2 раза, парных желудочковых экстрасистол более чем в 4 раза; увеличения числа эпизодов тахикардии более чем в 10 раз; появления новых морфологических вариантов тахикардии [15,24].

В процессе курсового лечения каждые 3–4 суток определяли по данным ЭКГ продолжительность интервала PQ и комплекса QRS, считая важнейшим показателем безопасности дозировки длительность комплекса QRS, увеличение которого свыше 50% считается недопустимым.

Клиническая эффективность аллапинина нами исследована в зависимости от вида аритмии. Желудочковая эктопическая активность диагностирована у 8 пациентов. После проведенного лечения с применением 50 мг аллапинина у 6 (75%)  больных отмечено уменьшение количества ЖЭ более, чем на 50% по сравнению с исходными данными, у 2 (50%) – снижение степени градации ЖЭ по B. Lown, что указывает на положительный характер пробы у значительного числа пациентов.

В ходе исследования установлено, что максимальное подавление эктопической активности наблюдалось на 4–5 сутки.  Оценка  курсового применения препарата, проведенная через 1,5 недели, выявила статистически достоверное снижение среднего количества ЖЭ по группе с 81±18 в час до 18±8 в час, а среднего общего количества ЖЭ – с 2836±142 до 563±81 за сутки. При этом у 4 пациентов с 4–й Б градацией ЖЭ под влиянием аллапинина в одном случае ее уровень снизился до 1 градации, в 2-х случаях до 2 градации.

Переносимость больными аллапинина в течение 2–недельного курса в целом была хорошей. Кардиальные побочные эффекты при приеме аллапинина не наблюдались. Внекардиальные побочные действия выявлены у 3 (%), из них у 2–х (%) пациентов в первые дни приема препарата отмечались легкое головокружение и чувство жара. Указанные явления прошли самостоятельно спустя 3–5 дней после начала лечения. Следует отметить, что повышение дозы до 100 мг/сут приводит иногда к кратковременному развитию головокружения и головной боли, а на больших дозах может наблюдаться диплопия, что требует снижения дозы до 75 мг/сут без потери эффекта. Таким образом, у большинства больных с желудочковой экстрасистолией (80%) при курсовом лечении аллапинином достигнута достаточно высокая эффективность при хорошей переносимости препарата в терапевтических дозах 75–100 мг/сут. Минимальные побочные действия не требовали отмены препарата.

Не менее важной задачей является профилактика приступов тахиаритмий, которая обеспечивается длительным (в большинстве случаев постоянным) приемом антиаритмических средств, Исследование антиаритмической активности аллапинина в предупреждении развития пароксизмальных нарушений ритма проведено у 6 пациентов. Факт существования аритмий у всех больных подтвержден ранее на госпитальном этапе обследования, в ходе которых проводились электрофизиологические исследования, позволившие верифицировать нарушения ритма сердца без острых гемодинамических расстройств, Антиаритмический эффект препарата определялся отсутствием пароксизмов тахиаритмий в период 2–х недельного курсового лечения.

Оценка результатов наблюдения позволила установить, что из всех больных с пароксизмами мерцания предсердий наблюдался купирующий эффект.

Таким образом, купирующий эффект аллапинина в предупреждении рецидивов наджелудочковых тахиаритмий в целом по данной группе оказался достаточно высоким (100,0%), а эффективная доза препарата составила 100 мг/сут.

Таким образом, полученные нами данные показывают высокую клиническую эффективность аллапинина у больных  ИБС с различными видами аритмий, что подтверждает результаты исследований других авторов [10,32,33,35]. Так, по данным литературы, у больных с прогностически благоприятными желудочковыми аритмиями в условиях непродолжительного курсового лечения данный препарат проявляет антиаритмический эффект более чем в 60% случаев, а при лечении больных с пароксизмальными наджелудочковыми аритмиями эффект составляет от 69% до 85%. По данным, эффективность аллапинина в подавлении желудочковой эктопической активности составила 80%, а в предупреждении пароксизмов наджелудочковых тахиаритмий 100%. В таблице 2 и 3 приведены сводные литературные данные об эффективности аллапинина среди других ААП в лечении экстрасистолии и пароксизмов мерцания предсердий.

Таблица 1.  Эффективность антиаритмиков при экстрасистолии

Антиаритмик	Наджелудочковая экстрасистолия	Желудочковая экстрасистолия
Пропранолол	65% [11]	50-62,5% [5, 11]
Верапамил	62% [11]
Финлепсин	60% [11]	66,7% [11]
Хинидин	32% [20]	21% [20]
Дизопирамид	32% [20]	38-70% [20, 21]
Этмозин	19% 20]	30-64% [20, 21]
Этацизин	53% [20]	54-90% [20, 21, 23]
Аллапинин	58% [20]	51-80% [20, 21, 23]
Пропафенон	54% [20]	52-70% [20, 21]
Мексилетин		24-50% [20, 21]
Соталол		50-60% [19]
Аймалин		81,8% [23]
Амиодарон		70-90% [5, 19, 20, 21]
Боннекор		68,7-76% [23, 25]

Примечание: [20] - оценка в остром лекарственном тесте у пациентов с неэффективностью финоптина и обзидана.

Таблица 2.  Эффективность ААП и их комбинаций в профилактике пароксизмов мерцательной аритмии

Антиаритмик
Хинидин	48-75% [17, 20, 30, 37]
Ритмилен	44,4% [20]
Аллапинин	53,3-77,7% [11, 20]
Этацизин	77,7-79% [3, 20]
Пропафенон	64,6-78% [3, 30, 37]
Пропранолол	42% [3]
Талинолол	45% [6]
Флекаинид	60-65% [30]
Соталол	37-55% [30]
Дофетилид	33-60% [17, 30]
Амиодарон	75-90% [3, 17, 21, 36]
Хинидин+пропранолол	57,9-81% [20, 23]
Ритмилен+пропранолол	35,7-81% [20, 23]
Аллапинин+финоптин	72% [20]
Аллапинин+пропранолол	65,2% [23]
Хинидин+финоптин	76% [20]
Амиодарон+дизопирамид	66,7-95,3% [ 23]
Амиодарон+пропафенон	93% [23]
Амиодарон+аллапинин	78,3% [23]
Амиодарон+этацизин	62,9% [23]

В целом по группе из 24 больных антиаритмический эффект составил 83,4%. Таким образом, аллапинин характеризуется не только достаточно высокой активностью, но и широтой диапазона действия. Необходимо также отметить, что частота развития побочных эффектов у аллапинина не превышает таковую, наблюдаемую у других антиаритмических препаратов. (Таблица 4).

Таблица 4.  Частота развития побочных эффектов, требующих отмены антиаритмика

Препарат	Побочные эффекты	Проаритмический эффект
Дизопирамид	10-40% [16, 22]	1-7,7% [5, 16]
Мeксилетин	19-75% [14, 16, 22, 21]	7% [16]
Флекаинид	До 30% [22]	9-15% [20, 22]
Кордарон	5-27% [3, 14, 19, 22, 21, 38, 39]	4-7% [3, 20, 22]
Энкаинид		5-12% [20, 22]
Этмозин		7,7-28% [22]
Верапамил		18% [22]
Хинидин	13,1-30% [ 20, 21,22]	5-20% [3, 22]
Новокаинамид		8-21% [22]
Пропафенон	8,0-24,9% [ 21,22]	2-19% [3, 16, 22]
Этацизин	4-31,8% [26, 31]	7-28% [3, 20]
Обзидан	10-16% [23]	11-16% [3, 5]
Аллапинин	6-11,4% [14, 31]
Соталол	8-28% [39, 40]	1,9-5,1% [40]

 

Таким образом, анализ результатов исследований свидетельствует о высокой эффективности аллапинина как в подавлении желудочковой эктопической активности, так и в предупреждении приступов наджелудочковых тахиаритмий. в том числе и у больных перенесших инфаркт миокарда.

 

Литература:

1. Абдалла Аднан, Рулин В.А., Мазур Н.А. и др.. Фармакокинетика и фармакодинамика нового отечественного антиаритмического препарата аллапинина. Фармакол и токсикол 1988;5:47–49.

2. Алекперов И.И., Малахов В.И., Попов А.Ю. и др. Влияние хинидина и аллапинина на  суточный профиль частоты сердечных сокращений и вариабельности ритма сердца при лечении больных с желудочковой экстрасистолией. Рос кардиол журн 1998;6:30–34.

3. Антонченко И  .В  ., Савенкова Г  .М  ., Попов С  .В  . и  Ap. // Progress in Biomedical Research. 1999. N5. C.65-69.

4. Асымбекова Э.У., Бунин Ю.А., Померанцев Е.В и др. Влияние ритмилена и аллапинина на гемодинамику и сократимость миокарда у больных с нарушениями ритма сердца. Кардиология 1987;4:68–71.

5. Ардашев В.Н., Стеклов В.И. Лечение нарушений сердечного ритма. М. 1998. 165с.

6. Борисова Е.В., Антонченко И.В., Плеханов И.Г., Кандинский М.Л. // Тезисы докладов VI Всероссийского съезда кардиологов. Росс. кард. ж. 1999. N4 (приложение). С. 18.

7 . Берестов А.Л., Устинова Е.З., Орлов А.И. и др.  Оценка эффективности антиаритмической у больных инфарктом миокарда, осложненным экстрасистолической аритмией. В сб.: Диагностика и лечение ишемической болезни М, 1984; 121–128.

8. Бомонина Е.В., Соколов С.Ф., Толстов А.Н., Сметнев A.C. // Кардиостим-1993. Тезисы докладов. СПб. С. 124.

9. Гасилин В.С., Дорофеева Е.В, Розова Н.К и др. Опыт длительного применения аллапинина в поликлинической практике. Кардиология 1990;9:30–32.

10. Голицын С.П., Соколов С.Ф., Алиханов Г.Н. и др. Первый опыт применения аллапинина у больных с пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями. Бюл ВКНЦ АМН СССР 1989;2:94–97.

11. Гостева Е.В. Оценка эффектипиости антиаритмической терапии у больных с экстрасистолией дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. Воронеж. 1998.

12. Джанашия П.Х., Шевченко Н.М. Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца: роль антиаритмических препаратов первого класса//Кардиология. – 2003. - №4. – С.42-44.

13. Кадырова. М.М., Соболь Ю.С. Соколов С.Ф. и др. Влияние нового антиаритмического препарата аллапинина на гемодинамику у больных с постоянной формой мерцательной аритмии до и после восстановления синусового ритма. Кардиология 1990;4:87–91.

14. Корнеева О.А. Лечение желудочковой экстрасистолии с учетом тяжести ишемической болезни сердца в амбулаторных условиях: дисс. на соиск. уч. ст. кандидата мед. наук. Москва. 1995.

15. Курбанов Р.Д., Абдуллаев ТА. Фармакодинамика и эффективность аллапинина у больных с нарушениями ритма сердца. Клин мед 1988; 10:52–55.

16. Кушаковский М.С. Аритмии сердца (Расстройства сердечного ритма и нарушения проводимости. Причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника, лечение). СПб. ИКФ "Фолиант". 1999. 640 с.

17. Кушаковский М.С. Фибрилляция предсердий (причины, механизмы, клинические формы, лечение и профилактика). СПб. "Фолиант". 1999. 176 с.

18. Мазур Н.А., Иванова Л.А., Павлова Т.С. Результаты клинического изучения нового антиаритмического препарата аллапинина. Бюл ВКНЦ АМН СССР 1986;2:30–34.

19. Мазур Н.А. // Тер. архив. 1994. Т.66. N12. C.3-6.

20. Мазур Н.А., Абдалла А. Фармакотерапия аритмий. М. Оверлей. 1995. 224с.

21. Мешков А.П. Аритмии сердца: диагностика и лечение. Н.Новгород. Издательство НГМА. 1999. 134 с.

22. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-судистых лекарственных средств. М. Медпрактика. 1996.

23. Олейников В.Э. Совершенствование диагностики и медикаментозной терапии пароксизмальной мерцательной аритмии, наджелудочковых тахикардий, экстрасистолии: дисс. на соиск. уч. ст. доктора мед. наук. Пенза. 1995.

24. Певзнер А.В., Бокалов С.А., Ефремова И.Ю. и др. Сравнительная антиаритмическая эффективность аллапинина, этацизина и боннекора у больных с пароксизмальной желудочковой тахикардией при  использовании  в  качестве  метода контроля холтеровского мониторирования ЭКГ. Кардиология 1995;5: 19–24.

25. Плеханов И.Г., Борисова Е.В., Антонченко И.В. и др. // Кардиостим-2000. Тезисы докладов. СПб. Вестник аритмологии. 2000. N15. С. 12.

26. Соколов С.Ф., Голицын С,П., Малахов В.И. и др. Влияние аллапинина на функцию предсердно–желудочковой проводящей системы сердца. Кардиология 1988; 11:90–95.

27. Соколов С.Ф., Алиханов Г.Н., Голицын С.П., Джахангиров ФН. Действие аллапинина при однократном внутривенном введении у больных с хронической желудочковой экстрасистолией. Кардиология 1988;2:46–51.

28. Соколов С.Ф., Голицын С.П., Малахов В.П. и др. Электрофизиологические механизмы действия аллапинина у больных с пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями.. Кардиология 1991;3:38–42.

29. Соколов С.Ф., Джагангиров Ф.Н. Антиаритмический препарат аллапинин: обзор результатов клинического изучения. Кардиология 2002; 7: 96–102.

30. Сулимов В.А. // Кардиология. 1999. Т.39 N7. С. 38-41

31. Сметнев А.С., Гроссу А.А., Шевченко Н.М. Диагностика и лечение нарушений ритма. Кишинев. 1990. 325 с.

32. Устинова Е.З., Орлов А.И. Отечественный антиаритмический прапарат аллапинин для неотложной терапии на догоспитальном этапе. В сб.: Неотложная кардиология. М 1983;136–142.

33. Хакимов А.Г. Меркулова И.Н., Семейкин О.В. и др. Фармакодинамика аллапинина при длительной инфузии у больных хронической ишемической болезнью сердца с частой желудочковой экстрасистолией. Кардиология 1991;11:58–62.

34. Хакимов А.Г., Меркулова И.Н. Чиквашвили И.Д. и др. Влияние внутривенного введения аллапинина на гемодинамику у больных инфарктом миокарда. Кардиология 1992;2:53–55.

35. Ходжакулиев Б.Г., Фролова Е.П., Соколов С.Ф. и др.  Pharmacokinetics of new antiarrihythmic drug Allapinin in patients with congestive heat failuere. Cardiovasc Durgs Ther 1991; 5: Suppl 3: 394.

36. Шевченко Н.М., Гросу А.А. Нарушения ритма сердца. М. НПП "Контимед". 1992. 144 с.

37. Яковлева Н.В., Заграй А.А., Соболева В.А., Голицын С.П. // Кардиология.  1996. N4. С  .37-41. 38. Hohnioser S.H. Risk/Benefit of Post Cardioversion Antiarrhythmic Drug Therapy. Report о  f ХХ  Ist Congress of the European Society of cardiology. Session "Arrhythmia". Barcelona, Spain. August 28-septembr 1. 1999.  39. Howard P.A. // Ann. Pharmacoter. 1995. Vol.29. N6. P.596-602.

40. Reimold S.C., CantMon C.O., Friedman P.L. et al. // Am. J. Cardiol. 1993. Vol. 71. P. 558.