Современная медикаментозная терапия фибрилляции предсердий: выбор стратегии, антиаритмических препаратов и схем лечения

Канорский С.Г., профессор, д.м.н.

Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар

В обзоре представлены новые данные литературы по проблеме медикаментозного лечения фибрилляции предсердий. Обсуждаются выбор стратегии терапии, антиаритмических препаратов и схем противорецидивного лечения фибрилляции предсердий.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, медикаментозное лечение.

This review presents new data in the literature on the issue of drug treatment of atrial fibrillation. We discuss the choice of strategy for therapy, antiarrhythmic drugs and patterns of antirecurrent treatment of atrial fibrillation.

Key words: atrial fibrillation, drug therapy.

Фибрилляция предсердий (ФП) – наиболее распространенная аритмия сердца в клинической практике, которая встречается все чаще в связи с постарением населения. ФП ассоциируется с повышением смертности (общей, сердечной-сосудистой, внезапной), риска инсульта и системной тромбоэмболии, сердечной недостаточности, острых коронарных синдромов, ухудшением качества жизни [1]. Последние годы отмечены существенными достижениями в лечении пациентов с ФП. Большая их часть относится к совершенствованию пероральной антикоагулянтной терапии, эффективно и сравнительно безопасно снижающей риск тромбоэмболических осложнений ФП, улучшающей прогноз больных [2]. Этой теме посвящен отдельный обзор литературы [3]. В настоящей статье представлены современные возможности успешного медикаментозного лечения самой ФП. Учитывая сложность сформулированной задачи, обсуждение ограничено двумя основными направлениями, которые рассмотрены с привлечением данных новых научных публикаций и собственного опыта: 1) выбор стратегии терапии ФП и 2) выбор препаратов и схем противорецидивного лечения ФП.

Выбор стратегии терапии ФП

С самого начала рандомизированных клинических исследований лечения ФП в их основу был положен принцип здравого смысла: восстановление и поддержание синусового ритма – цель терапии для большинства больных. Казалось естественным, что пациенты с синусовым ритмом должны выживать лучше, чем с ФП. Ряд исследований ( PIAF, AFFIRM, RACE, STAF, HOT CAFÉ, AF CHF) проведено, чтобы сравнить результаты у пациентов, получавших терапию с целью восстановления и поддержания синусового ритма или урежения частоты желудочковых сокращений при сохраняющейся ФП. Неожиданно для многих эти исследования не выявили прогностического преимущества стратегии сохранения синусового ритма [4].

Во-первых, полученные результаты отчасти можно объяснить ограниченной эффективностью лечения с целью поддержания синусового ритма, который регистрировался к концу наблюдения только в 38% случаев в STAF, в 39% - в RACE, примерно у 2/3 пациентов в PIAF и AFFIRM. Сохранение синусового ритма приводило к улучшению качества жизни больных [5,6], повышению толерантности к физической нагрузке [7]. Более того, у пациентов с реально сохранявшимся синусовым ритмом в AFFIRM, наблюдалось снижение смертности на 47% (р<0,0001) по сравнению с больными, имевшими ФП [8]. Эти результаты были подтверждены в мета-анализах рандомизированных исследований, сравнивавших контроль частоты желудочковых сокращений и контроль синусового ритма при ФП [9,10].

Во-вторых, многие антиаритмические препараты достаточно токсичны. Наиболее эффективный из них – амиодарон вызывает выраженную брадикардию в 5%, нарушение функции щитовидной железы в 23%, изменение цвета кожи до 75%, нейротоксические эффекты до 30%, отложения в роговице в 100% случаев [11]. Около 30% пациентов, получавших амиодарон, отказывались от приема препарата из-за побочных эффектов. Дронедарон, быстро возведенный в статус препарата первой линии для лечения ФП [12,13], вскоре, вопреки ожиданиям, оказался ни столь же эффективным [14], ни более безопасным [15,16] в сравнении с амиодароном. В исследовании P ALLAS у пациентов с постоянной ФП применение дронедарона ассоциировалось с повышением смертности в 2,11 раза, увеличением риска инсульта в 2,32 раза и учащением госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в 1,81 раза [17]. Рекомендации по лечению ФП отстали от этого события, в результате чего клиницисты попали в затруднительное положение. Требуется регулярный быстрый пересмотр клинических рекомендаций, когда новые методы лечения становятся доступными. Это позволит не только улучшить качество медицинской помощи больным, но и исключить преждевременное применение недостаточно изученной терапии.

В-третьих, определенную роль могла сыграть недостаточная продолжительность контролируемого лечения. Недавно R. Ionescu- Ittu et al. [18], используя крупную базу данных канадского здравоохранения и ретроспективный наблюдательный дизайн исследования, получили результаты, подтверждающие такое представление. Проанализированы данные 26 130 пациентов в возрасте 66 лет и старше, госпитализированных с диагнозом ФП и впервые получивших рекомендацию постоянно принимать противорецидивную антиаритмическую терапию или средства, урежающие ритм желудочков при сохраняющейся ФП. За период наблюдения в среднем 3,1 года (максимум 9 лет) умерло 13 237 человек (49,5%). Для корректного сравнения образовавшихся групп при математическом анализе авторами применялась многофакторная подстройка данных. Эффект двух стратегий лечения изменялся со временем: после небольшого увеличения скорректированного показателя смертности в течение первых 6 месяцев у пациентов, получавших противорецидивную терапию ФП (относительный риск 1,07; 95% доверительный интервал 1,01-1,14), смертность была одинаковой в двух группах до 4-го года, но неуклонно уменьшалась в группе поддержания синусового ритма через 5 лет (относительный риск 0,89; 95% доверительный интервал 0,81-0,96) и через 8 лет (относительный риск 0,77; 95% доверительный интервал 0,62-0,95) соответственно. Следовательно, терапия ФП с целью сохранения синусового ритма может оказаться предпочтительной в долгосрочной перспективе.

Как лучше всего интерпретировать этот неожиданный результат, противоречащий данным проведенных рандомизированных исследований?

В исследовании AFFIRM продолжительностью наблюдения составляла 3,5 года (максимум 6 лет), в RACE - 2,3 года (максимум 3 года) [19,20]. В исследовании R. Ionescu- Ittu et al. [18] более значительное число пациентов наблюдали свыше 3 лет. Если еще несколько лет наблюдения необходимо для выявления снижения смертности при стратегии поддержания синусового ритма, то данная работа является первым крупномасштабным наблюдением с достаточной продолжительностью. Ранее нами сообщалось о превосходстве многолетнего (7,4±1,6 года) применения стратегии восстановления и поддержания синусового ритма с использованием постоянной противорецидивной антиаритмической терапии и повторных кардиоверсий [21]. При ее реализации удавалось снижать общую смертность и частоту ишемического инсульта, улучшать качество жизни пациентов по сравнению со стратегией урежения частоты желудочковых сокращений.

Наблюдение за пациентами, которым проводили катетерную аблацию вокруг устий легочных вен, показало, что устранение ФП в среднем за 900 (от 161 до 1508) дней способно значительно снизить риск инсульта и смертность [22]. Почему же в AFFIRM и RACE такая связь не выявлялась? В обоих этих исследованиях разрешалось прекращать антикоагулянтную терапию в группе поддержания синусового ритма через 4 недели после констатации его сохранения. Отмечавшаяся при такой тактике высокая частота инсульта подтверждает необходимость продолжения антикоагулянтной терапии, несмотря на кажущееся сохранение синусового ритма, и может объяснять отсутствие преимущества в группе контроля синусового ритма. Исследование R. Ionescu- Ittu et al. [18] охватывает годы после окончания AFFIRM и RACE, что позволяет предполагать проведение более качественного лечения антикоагулянтами. Возможно, что раннее начало антиаритмической терапии также предотвращало у них патологическое ремоделирование левого предсердия и ограничивало неблагоприятные последствия ФП. Действительно, как было показано с помощью специального анализа, выживаемость может оказаться лучше, если синусовый ритм эффективно поддерживается [8].

Недавно опубликованы три метаанализа исследований лечения больных с ФП, выводы которых представляют практический интерес.

S.Sullivan et al. [23] оценивали эффективность и безопасность антиаритмических препаратов при длительной противорецидивной терапии ФП. Анализ 113 публикаций подтвердил эффективность средств I С (флекаинид, пропафенон) и III (амиодарон, дофетилид, дронедарон, соталол) классов в предотвращении рецидивов ФП с сопутствующим повышением риска побочного действия, неопределенным влиянием на прогноз и качество жизни.

D. Caldeira et al. [24] включили в метаанализ 8 рандомизированных контролируемых исследований с участием 7499 пациентов с ФП. Не удалось выявить существенных различий прогностического влияния стратегии урежения желудочковых сокращений в сравнении со стратегией сохранения синусового ритма: смертность от всех причин (относительный риск 0,95; 95% доверительный интервал 0,86-1,05), сердечно-сосудистая смертность (относительный риск 0,99; 95% доверительный интервал 0,87-1,13), аритмическая/внезапная смерть (относительный риск 1,12; 95% доверительный интервал 0,91-1,38), ишемический инсульт (относительный риск 0,89; 95% доверительный интервал 0,52-1,53​​), системная эмболия (относительный риск 0,89; 95% доверительный интервал 0,69-1,14), кровотечение (относительный риск 1,10; 95% доверительный интервал 0,89-1,36). По мнению авторов, применявшиеся стратегии лечения равноценны, поэтому при выборе терапии ФП следует учитывать другие факторы, в том числе индивидуальные предпочтения врача и больного, сопутствующие заболевания, переносимость препаратов и необходимость оптимизации расходов.

S. Chen et al. [25] объединили в метаанализе 10 проспективных рандомизированных контролируемых исследований, в которых участвовали 7876 пациентов с ФП. Стратегии контроля частоты желудочковых сокращений и контроля синусового ритма сопоставлялись во влиянии на сумму осложнений (смертность от всех причин, прогрессия сердечной недостаточности, тромбоэмболия и кровотечение). В целом существенных различий в общем количестве осложнений не отмечалось – 11,47% в год при контроле частоты желудочковых сокращений против 11,03% в год при контроле синусового ритма (относительный риск 1,03; 95% доверительный интервал 0,90-1,20, р=0,64). Однако в исследованиях, где средний возраст больных был менее 65 лет, контроль частоты желудочковых сокращений сопровождался значительно более высоким риском суммы осложнений по сравнению с контролем синусового ритма - 8,74% против 4,80% в год (относительный риск 1,89; 95% доверительный интервал 1,26-2,86, р=0,002). Авторы пришли к заключению, что контроль синусового ритма может являться предпочтительной стратегией для молодых пациентов с ФП. В двух наших работах ранее был получен подобный результат [21,26].

Научные исследования и многолетний клинический опыт позволяют признать, что прогрессия ФП от пароксизмальной формы к персистирующей/постоянной может ухудшать клинический статус пациентов и их прогноз. Замедление прогрессии ФП следует рассматривать в качестве одной из задач терапии. В работе С.De Vos et al. [27] определялись факторы, влияющие на прогрессию данной аритмии. У 2137 пациентов с недавно возникшей ФП из проекта RecordAF сравнивалось лечение с целью поддержания синусового ритма или урежения частоты желудочковых сокращений в соответствии с выбором пациента/врача. За период наблюдения 12 месяцев прогрессирование ФП констатировано у 318 больных (15%). При многофакторном анализе установлено, что независимыми предикторами прогрессии ФП являлись сердечная недостаточность (относительный риск 2,2; 95% доверительный интервал 1,7-2,9, р<0,0001), артериальная гипертензия (относительный риск 1,5; 95% доверительный интервал 1,1-2,0, p=0,01) и терапия с целью контроля желудочковых сокращений, а не контроля синусового ритма (относительный риск 3,2; 95% доверительный интервал 2,5-4,1, р<0,0001). Несмотря на то, что сердечная недостаточность и артериальная гипертензия способствуют прогрессии ФП, противорецидивная терапия обеспечивает снижение риска прогрессирования аритмии.

Выбор препаратов и схем противорецидивного лечения ФП

Если сравнить число доступных антиаритмических средств с числом препаратов ряда других классов, малочисленность первых становится особенно наглядной. Несмотря на известные органотоксические свойства амиодарона, его позитивное действие у больных с ФП заметно преобладает [28]. Однако при противорецидивной терапии ФП в большинстве ситуаций амиодарон рассматривается в качестве препарата резерва при неэффективности других антиаритмических средств [12,29].

Признавая, что наиболее трагичным побочным действием антиаритмической терапии является желудочковая проаритмия, следует оценивать безопасность препаратов, в первую очередь, с этой точки зрения. С.Lafuente-Lafuente et al. [30] на основании обобщенных данных 56 исследований, включавших 20771 пациентов с ФП, установили, что минимальное проаритмическое действие оказывают амиодарон, дронедарон и пропафенон. Напротив, дизопирамид, хинидин и соталол наиболее опасны в этом отношении, из-за чего способны увеличивать смертность больных. Между тем только дизопирамид, недоступный в России, рекомендован для предупреждения рецидива вагусной формы ФП в Европе [12]. Альтернативой дизопирамиду в такой ситуации является российское антиаритмическое средство аллапинин.

Можно ли снизить риск токсического действия антиаритмических препаратов, ограничив продолжительность их применения, без ущерба для противорецидивной эффективности? Эта гипотеза проверялась в исследовании Р. Kirchhof et al. [31]. Учитывая, что у больных с ФП потенциал действия в предсердиях нормализуется через 2-4 недели существования синусового ритма, авторы предположили, что антиаритмические препараты могут не приносить заметной пользы в последующий период. После успешной кардиоверсии персистирующей ФП, пациентов рандомизировали в контрольную группу (без антиаритмической лекарственной терапии), группу лечения флекаинидом (200-300 мг в день) в течение 4 недель (краткосрочное лечение) или терапии флекаинидом 6 месяцев (длительное лечение). Первичной конечной точкой было возобновление персистирующей ФП или наступление смерти и она регистрировалась у не получавших антиаритмической терапии в 72%, при краткосрочном приеме флекаинида – в 46%, при длительном – в 39% случаев. Следовательно, антиаритмическая лекарственная терапия после кардиоверсии является менее эффективной, чем длительное лечение, но может предотвращать большую часть рецидивов ФП.

Противорецидивная терапия ФП должна учитывать современные представления о патофизиологии данной аритмии [32]. Ее целями следует считать подавление эктопической импульсации в предсердиях (эффективны антиаритмические препараты, катетерная изоляция устий легочных вен), предотвращение электрического и структурного ремоделирования предсердий (эффективны раннее назначение антиаритмических препаратов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, статины, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты), вегетативные триггеры ФП (индивидульный подбор антиаритмического препарата, корригирующего вегетативный дисбаланс).

После разочарования в отношении дронедарона новые надежды связывают с другими родственными амиодарону молекулами, такими как celivarone (Sanofi-Aventis, Франция) и budiodarone (ARYx Therapeutics, США). Проводятся клинические исследования лекарственных средств разных классов, два из которых, вернакалант и ранолазин, имеют определенные перспективы в антиаритмической терапии. Вернакалант, блокирующий ионный калиевый ток преимущественно в предсердиях, при внутривенном введении быстро купирует ФП без значительного проаритмического эффекта [33]. Ранолазин в настоящее время показан для лечения стабильной стенокардии, но также блокирует ряд ионных каналов клеточных мембран, что сближает его с антиаритмическими препаратами. Ранолазин удлиняет рефрактерность предсердий и подавляет триггерную активность путем блокирования натриевых каналов. Поэтому ранолазин предупреждает возникновение ФП, проявляя синергидный эффект при сочетании с амиодароном или дронедароном [34].

Отмечая тенденции в современном медикаментозном лечении сердечно-сосудистых и многих других заболеваний, логично предположить повышение эффективности антиаритмической терапии путем рационального комбинирования препаратов. После получения обнадеживающих результатов в эксперименте [34], в настоящее время проводится клиническое исследование HARMONY с использованием комбинации более низких доз дронедарона (150-225 мг) и ранолазина (750 мг) для профилактики рецидива ФП. Дронедарон и ранолазин не применяются в нашей стране, однако опыт комбинированной терапии традиционными антиаритмическими препаратами имеется.

Согласно нашим наблюдениям, повышение эффективности антиаритмической терапии ФП без снижения ее безопасности возможно при сочетании препаратов I С (аллапинин) и III классов (амиодарон, соталол). Антиаритмические средства I С класса преимущественно расширяют комплекс QRS, а препараты III класса – удлиняют интервал QT. В результате не происходит избыточного (опасного в отношении желудочковой проаритмии) увеличения каждого из этих параметров электрокардиограммы. При этом стабилизирующее влияние терапии на электрофизиологию предсердий может усиливаться, а исходно повышенные симпатические и/или парасимпатические воздействия на сердце, способные служить триггером ФП, ограничиваются.

С 90-х годов прошлого века мы проводили открытое проспективное исследование противорецидивной терапии ФП. При гиперадренергической форме ФП первоначально назначались соталол (80-160 мг/сутки) или амиодарон (1000-1400 мг/неделю после периода насыщения), при вагусной форме ФП – аллапинин (25-75 мг/сутки) или этацизин (50-150 мг/сутки), при смешанной (предложенный нами термин) форме ФП - амиодарон или соталол плюс аллапинин или этацизин. Для профилактики тромбоэмболий традиционно применялись аспирин или варфарин, для лечения основного заболевания – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов к ангиотензину II. При рецидивах персистирующей ФП проводилась кардиоверсия, как правило фармакологическая. При неэффективности монотерапии больные переводились на одну из комбинаций антиаритмических препаратов, в дальнейшем могла применяться другая комбинация.

Демографические и клинические характеристики 306 пациентов с пароксизмальной/персистирующей ФП при включении в исследование для проведения стратегии сохранения синусового ритма, представлены в табл. 1.

Повторное ультразвуковое исследование сердца демонстрировало стабильность основных показателей (табл. 2), что могло быть связано с выбранной стратегией лечения, ограничивавшей ремоделирование левых отделов сердца. Частота трансформации ФП в постоянную форму составляла всего 2% в год. Восстановление и поддержание синусового ритма ассоциировалось с улучшением прогноза пациентов по сравнению со стратегией урежения желудочковых сокращений при ФП [21].

Таблица 1.

Исходные характеристики больных с ФП

Таблица 2.

Изменения параметров эхокардиографии в процессе многолетней терапии ФП с целью сохранения синусового ритма

Примечание. n – количество больных; ЛП – передне-задний диаметр левого предсердия; ИКСО – индекс конечного систолического объема левого желудочка; ИКДО – индекс конечного диастолического объема левого желудочка; ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка; ИММ ЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка; Ve/ Va – соотношение максимальных скоростей раннего и предсердного наполнения левого желудочка.

Представляет интерес изменение во времени схем комбинированной терапии у обследованных нами пациентов. Сочетание соталола и аллапинина исходно назначалось в 21%, через 7 лет – в 19%, через 15 лет – в 10% случаев, соталола и этацизина – в 25%, 20% и 8%, амиодарона и аллапинина – в 24%, 32% и 49%, амиодарона и этацизина – в 30%, 29% и 33% случаев соответственно. Основной причиной перехода к другой комбинации препаратов являлось ослабление противорецидивного действия терапии. Вполне ожидаемо комбинации на основе амиодарона превосходили в эффективности комбинации, включавшие соталол. Наиболее часто со временем применялось сочетание амиодарона и аллапинина, отличавшееся лучшей эффективностью и переносимостью.

В России доступны три препарата I C класса – аллапинин, пропафенон и этацизин, эффективность и безопасность которых не сопоставлялась в крупных рандомизированных исследованиях у больных с ФП. Пропафенон в нагрузочной дозе 450-600 мг чаще всего применяется самими больными для кардиоверсии при рецидиве ФП. Однако практический опыт показывает, что при непрерывном лечении этим препаратом его купирующий эффект может ослабевать. Для противорецидивной терапии, особенно вагусной и смешанной форм ФП, предпочтительно назначение аллапинина, так как по нашему мнению аллапинин меньше изменяет параметры электрокардиограммы.

Тщательный самоконтроль сердечного ритма самими пациентами, повторная электрокардиография, суточное холтеровское мониторирование электрокардиограммы не выявляли проаритмического действия применявшейся терапии. Не зарегистрировано ни одного случая внезапной аритмической смерти. Данное положение заслуживает специального обсуждения. Мы полагаем, что риск желудочковой проаритмии крайне низок, если строго учитывать результаты эхокардиографии у больных с ФП. При сохранной фракции выброса левого желудочка (более 55%) может быть назначен любой антиаритмический препарат, в том числе I C класса [13]. Лекарственные средства этого класса не следует назначать больным с толщиной стенки левого желудочка более 14 мм [12,29]. Большинство пациентов с пароксизмальной/персистирующей ФП не имеют обоих указанных противопоказаний к назначению некоторых антиаритмических средств.

Больные с так называемой идиопатической или изолированной ФП (с нормальными результатами эхокардиографии) могут получать любые антиаритмические препараты. Недавно показано, что даже такая форма ФП негативно влияет на прогноз. В исследовании В. Weijs [35] участвовали пациенты с изолированной ФП и люди без ФП (контрольная группа) с аналогичными клиническими характеристиками и эхокардиографическими параметрами. При среднем сроке наблюдения 66±11 месяцев сердечно-сосудистые события значительно чаще происходили у больных с идиопатической ФП по сравнению с контрольной группой (49% против 20%, р=0,006). У пациентов с идиопатической ФП первое сердечно-сосудистое осложнение наступало в более молодом возрасте по сравнению с контрольной группой (59±9 против 64±5 лет, р=0,027), а сами осложнения протекали тяжелее. Очевидно, больные с идиопатической ФП нуждаются в раннем назначении эффективных антиаритмических препаратов для поддержания синусового ритма.

Недавно получил объяснение факт резких различий в действии антиаритмических препаратов у клинически сходных пациентов с ФП. В исследовании В. Parvez et al. [36] показано, что успешное поддержание синусового ритма не зависит от возраста, наличия артериальной гипертензии или идиопатической ФП. Генотипические особенности пациентов существенно модулируют их ответ на антиаритмические препараты, что указывает на возможность индивидуального подбора лечения с учетом генетического полиморфизма.

В течение последнего десятилетия казалось, что результаты проведенных рандомизированных исследований позволяют выбирать для пожилых пациентов с ФП без выраженных клинических симптомов необременительную стратегию урежения частоты желудочковых сокращений. Недавно были получены данные, которые ставят под сомнение правильность такого подхода. Утверждается представление о том, что ремоделирование предсердий лучше предотвращать ранним контролем синусового ритма, не откладывая применение этой стратегии до тех пор, пока станет ясно, что контроль частоты желудочковых сокращений при ФП приносит неудовлетворительные результаты. В настоящее время маятник клинического предпочтения при лечении ФП качнулся к стратегии контроля ритма [37].

Стратегия поддержания синусового ритма официально рекомендована пациентам с ФП, сопровождающейся выраженными симптомами [11]. Можно предположить, что эта стратегия с применением рациональных комбинаций антиаритмических препаратов I С и III класса, современных оральных антикоагулянтов окажется более эффективной и безопасной, способной принести очевидную пользу более широкому кругу пациентов.

Литература

1. Camm AJ . Atrial fibrillation and risk. Clin Cardiol 2012 ; 35 Suppl 1: 1-2.

2. Lip G.Y ., Tse H.F ., Lane D.A . Atrial fibrillation. Lancet 2012; 379 (9816): 648-661.

3. Канорский С.Г. Предупреждение тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий: проблема выбора орального антикоагулянта. Международный медицинский журнал 2012; 3: Принято в печать.

4. Hohnloser S.H. Benefit-risk assessment of current antiarrhythmic drug therapy of atrial fibrillation. Clin Cardiol 2012; 35 Suppl 1: 28-32.

5. Hagens V.E., Ranchor A.V., Van Sonderen E. et al. Effect of rate or rhythm control on quality of life in persistent atrial fibrillation: results from the rate control versus electrical cardioversion (RACE) study. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 241-247.

6. Dorian P., Paquette M., Newman D. et al. Quality of life improves with treatment in the Canadian trial of atrial fibrillation. Am Heart J 2002; 143: 984- 990.

7. Chung M.K., Shemanski L., Sherman D.G. et al. Functional status in rate- versus rhythm-control strategies for atrial fibrillation: results of the atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management (AFFIRM) functional status substudy. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1891-1899.

8. Corley S.D., Epstein A.E., DiMarco J.P. et al. Relationships between sinus rhythm, treatment, and survival in the atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management (AFFIRM) study. Circulation 2004; 109: 1509- 1513.

9. Testa L., Biondi-Zoccai G.G.L., Russo A.D. et al. Rate-control vs. rhythm-control in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Eur Heart J 2005; 26: 2000-2006.

10. de Denus S., Sanoski C.A., Carlsson J. et al. Rate vs rhythm control in patients with atrial fibrillation: ameta-analysis. Arch Intern Med 2005; 165: 258-262.

11. Zimetbaum P. Amiodarone for atrial fibrillation. N Engl J Med 2007; 356: 935-941.

12. European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery, Camm A.J., Kirchhof P., Lip G.Y. et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010; 31: 2369-2429.

13. Gillis A.M., Verma A., Talajic M. et al. Canadian cardiovascular society atrial fibrillation guidelines 2010: rate and rhythm management. Can J Cardiol 2011; 27: 47-59.

14. Le Heuzey J.Y., De Ferrari G.M., Radzik D. et al. A short-term, randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of dronedarone versus amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation: the dionysos study. J Cardiovasc Electrophysiol 2010; 21: 597-605.

15. FDA, FDA Drug Safety Communication:Multaq (dronedarone) and increased risk of death and serious cardiovascular adverse events, 2011.

16. FDA, FDA Drug Safety Communication: severe liver injury associated with the use of dronedarone (marketed as Multaq), 2011.

17. Connolly S.J., Camm A.J., Halperin J.L. et al. Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 2268-2276.

18. Ionescu-Ittu R ., Abrahamowicz M ., Jackevicius C.A . et al. Comparative effectiveness of rhythm control vs rate control drug treatment effect on mortality in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 2012 ; 172: 997-1004.

19. Wyse D.G., Waldo A.L., DiMarco J.P. et al. Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2002; 347: 1825-1833.

20. Van Gelder I.C., Hagens V.E., Bosker H.A. et al. Rate Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation Study Group. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med 2002; 347: 1834-1840.

21. Канорский С.Г., Медведева И.В., Мельник М.Г. и др. Поиск оптимальной терапии больных с фибрилляцией предсердий (результаты многолетнего сравнения трех стратегий лечения). Кардиология 2004; 12: 37-43.

22. Pappone C., Rosanio S., Augello G. et al. Mortality, morbidity, and quality of life after circumferential pulmonary vein ablation for atrial fibrillation: outcomes from a controlled nonrandomized long-term study. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 185-197.

23. Sullivan S.D ., Orme M.E ., Morais E ., Mitchell S.A . Interventions for the treatment of atrial fibrillation: A systematic literature review and meta-analysis. Int J Cardiol 2012 Mar 31. [Epub ahead of print]

24. Caldeira D ., David C ., Sampaio C . Rate versus rhythm control in atrial fibrillation and clinical outcomes: updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Cardiovasc Dis 2012 ; 105: 226-238.

25. Chen S ., Yin Y ., Krucoff M.W . Should rhythm control be preferred in younger atrial fibrillation patients? J Interv Card Electrophysiol. 2012 May 22. [Epub ahead of print]

26. Канорский С.Г., Кручинова О.А., Зингилевский К.Б. Преимущества восстановления и поддержания синусового ритма у больных среднего возраста с фибрилляцией предсердий и хронической сердечной недостаточностью. Кардиология 2006; 9: 31-35.

27. De Vos C.B ., Breithardt G ., Camm A.J . et al. Progression of atrial fibrillation in the REgistry on Cardiac rhythm disORDers assessing the control of Atrial Fibrillation cohort: clinical correlates and the effect of rhythm-control therapy. Am Heart J 2012; 163: 887-893.

28. Santangeli P ., Di Biase L ., Burkhardt J.D . et al. Examining the safety of amiodarone. Expert Opin Drug Saf 2012; 11: 191-214.

29. Wann L.S ., Curtis A.B ., January C.T . et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (Updating the 2006 Guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Heart Rhythm 2011; 8: 157-176.

30. Lafuente-Lafuente C ., Longas-Tejero M.A ., Bergmann J.F ., Belmin J . Antiarrhythmics for maintaining sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation. Cochrane Database Syst Rev 2012; 5: CD005049.

31. Kirchhof P ., Andresen D ., Bosch R . et al. Short-term versus long-term antiarrhythmic drug treatment after cardioversion of atrial fibrillation (Flec-SL): a prospective, randomised, open-label, blinded endpoint assessment trial. Lancet 2012; 380: 238-246.

32. Iwasaki Y.K ., Nishida K ., Kato T ., Nattel S . Atrial fibrillation pathophysiology: implications for management. Circulation 2011; 124: 2264-2274.

33. Camm A.J., Capucci A., Hohnloser S.H. et al. A randomized active-controlled study comparing the efficacy and safety of vernakalant to amiodarone in recent-onset atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 313-321.

34. Burashnikov A., Sicouri S., Di Diego J.M. et al. Synergistic effect of the combination of ranolazine and dronedarone to suppress atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 1216-1224.

35. Weijs B ., de Vos C.B ., Tieleman R.G . et al. The occurrence of cardiovascular disease during 5-year follow-up in patients with idiopathic atrial fibrillation. Europace 2012 Jul 10. [Epub ahead of print]

36. Parvez B ., Vaglio J ., Rowan S . et al. Symptomatic Response to Antiarrhythmic Drug Therapy Is Modulated by a Common Single Nucleotide Polymorphism in Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012 Jun 7. [Epub ahead of print]

37. Camm A.J ., Savelieva I . Atrial fibrillation: the rate versus rhythm management controversy. J R Coll Physicians Edinb 2012; 42 Suppl 18: 23-34.

Канорский Сергей Григорьевич – профессор кафедры госпитальной терапии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор.