Резюме

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной аритмией в клинической практике, ухудшающей качество жизни, значительно увеличивающей заболеваемость и смертность. Современные методы лечения ФП, за исключением антикоагулянтной терапии, до настоящего времени не обеспечивали существенного улучшения сердечно-сосудистых исходов, имеют ограниченную эффективность и вызывают значительное побочное действие. В статье представлены современные возможности и проблемы лечения больных с ФП, анализ которых позволит осуществить осознанный выбор средств терапии для конкретных пациентов. Оценивается роль пероральных антикоагулянтов и окклюдера придатка левого предсердия в предупреждении тромбоэмболических осложнений. Рассматриваются современные возможности повышения эффективности и улучшения переносимости фармакотерапии ФП антиаритмическими средствами. Обсуждаются последние достижения немедикаментозной терапии ФП, в частности, катетерной абляции в левом предсердии и изменения образа жизни пациентов.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, пероральные антикоагулянты, закрытие придатка левого предсердия, антиаритмические препараты, катетерная абляция.

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной аритмией в клинической практике [1,2], снижающей активность больных, ухудшающей качество жизни, значительно увеличивающей заболеваемость и смертность [3-6]. Благодаря интенсивным исследованиям в течение нескольких последних десятилетий был достигнут значительный прогресс в понимании сложных механизмов, лежащих в основе ФП [7]. Однако современные методы лечения ФП, за исключением антикоагулянтной терапии, до настоящего времени не обеспечивали существенного улучшения сердечно-сосудистых исходов, имеют ограниченную эффективность и вызывают значительное побочное действие [8]. Это может быть отчасти связано с разнообразной этиологией ФП и описанием все большего числа факторов, способствующих данной аритмии [9,10], не учитывавшихся в проведенных клинических исследованиях. Для улучшения результатов лечения ФП важно разработать безопасные и эффективные способы терапии с учетом особенностей отдельных больных [11].

В настоящей статье представлены современные достижения и проблемы лечения больных с ФП, анализ которых позволит осуществить осознанный выбор средств терапии для конкретных пациентов.

Основные представления о патогенезе и механизмах фибрилляции предсердий

ФП возникает в результате взаимодействия между генетической предрасположенностью, возрастными изменениями в организме, факторами окружающей среды и сердечно-сосудистыми/не сердечно-сосудистыми заболеваниями [3,7], которые нарушают нормальную электрофизиологию предсердий, способствуя re-entry, фокусной эктопической, роторной и спиральной активности – основным аритмогенным механизмам, лежащим в основе инициации и поддержания аритмии [12]. Под влиянием патогенных факторов, вызывающих нарушения обмена ионов Са2+, оксидативный стресс, автономный дисбаланс и другие расстройства гомеостаза, в предсердиях формируется аритмогенный субстрат, который представляется главной целью профилактических и лечебных мероприятий [13]. При этом особое внимание уделяется структурному и электрическому ремоделированию левого предсердия, существенный вклад в развитие которое вносит сама ФП.

Профилактика кардиоэмболического инсульта

Одним из самых тяжелых осложнений ФП является кардиоэмболический инсульт, частота которого по сравнению с синусовым ритмом возрастает в среднем в 5 раз. Примерно в 90% случаев тромбы образуются в придатке левого предсердия вследствие стаза крови, эндотелиальной дисфункции и гиперкоагуляции. По данным недавнего мета-анализа 12 исследований (n = 99 996) риск тромбоэмболии и общая смертность оказались значительно выше при непароксизмальных формах ФП (персистирующей, постоянной) по сравнению с пароксизмальной [14]. Эти данные указывают на необходимость исследований с целью разработки методов лечения, предупреждающих прогрессию ФП от пароксизмальной формы к персистирующей и постоянной [15], а также учета особенностей самой аритмии при расчете риска тромбоэмболии. В настоящее время такой риск оценивается с помощью системы CHA2DS2-VASc, которая модифицирована в сравнении с CHADS2, но все еще не учитывает ряд важных факторов.

Пациентам с ФП и ≥1 баллом по CHA2DS2-VASc показана непрерывная терапия пероральными антикоагулянтами [16,17]. В мета-анализе 21 исследования (n = 96 017) у больных с неклапанной ФП, проведенном L.G. Tereshchenko и соавт. [18], показано, что антагонисты витамина К, апиксабан, дабигатран, ривароксабан и эдоксабан, устройство для окклюзии придатка левого предсердия Watchman значительно уменьшали риск инсульта/системной эмболии и смертность от всех причин по сравнению с плацебо/отсутствием терапии. Апиксабан, дабигатран и эдоксабан существенно снижали риск смерти от всех причин по сравнению с антагонистами витамина К. Индивидуальный выбор перорального антикоагулянта для больного с ФП может проводиться с учетом алгоритмов, предложенных ведущими экспертами [19,20]. В некоторых сложных клинических ситуациях (острый коронарный синдром, чрескожное коронарное вмешательство, ишемический инсульт, внутричерепное кровотечение) еще невозможно предложить оптимальный вариант антитромботической терапии для больного с ФП, основывающийся на результатах крупных рандомизированных исследований. Поэтому практикующие врачи используют в работе схемы, предлагаемые в регулярно обновляемых консенсусах экспертов [21]. Отсутствие сравнительных исследований прямых пероральных антикоагулянтов между собой не позволяет ответить и на вопрос о вероятном прогностическом преимуществе приема препарата 1 раз в сутки (ривароксабан, эдоксабан) из-за более высокой приверженности лечению или 2 раза в сутки (апиксабан, дабигатран) вследствие более стабильной концентрации лекарства в крови.

У больных с ФП и одновременно высоким риском как тромбоэмболических осложнений, так и кровотечения, что характерно для пожилых пациентов с полиморбидностью, возможен альтернативный способ предупреждения инсульта – чрескожная механическая окклюзия придатка левого предсердия. В первом рандомизированном исследовании PROTECT AF окклюдер модели Watchman (n = 463) сравнивался с варфарином (n = 244) у больных с неклапанной ФП [22]. В среднем через 4 года наблюдения риск смерти от любой причины в группе применения окклюдера составлял 3,2% против 4,8% в группе варфарина (относительный риск – ОР 0,66 при 95% доверительном интервале – ДИ от 0,45 до 0,98; р=0,0379), риск сердечно-сосудистой смерти – 1,0% против 2,4% (ОР 0,40 при 95% ДИ от 0,23 до 0,82; р = 0,0045). Также в группе имплантации Watchman отмечалась тенденция к большей частоте ишемического инсульта (ОР 1,26 при 95% ДИ от 0,72 до 3,28) при достоверно меньшей вероятности смерти от геморрагического инсульта (0,4% против 2,9%; p = 0,0098) по сравнению с лечением варфарином. Однако во втором рандомизированном сравнении устройства Watchman и варфарина PREVAIL (n = 407) в группе применения окклюдера не удалось достичь снижения суммарного риска инсульта, тромбоэмболических событий и смерти [23]. Несмотря на расхождение результатов проектов PROTECT AF и PREVAIL, в марте 2015 года US Food and Drug Administration (FDA) одобрила применение окклюдера Watchman в США для снижения риска тромбоэмболии из придатка левого предсердия у больных с неклапанной ФП и высоким риском инсульта/системной эмболии, на основе оценки по CHADS2 или CHA2DS2-VASc, при необходимости нефармакологической альтернативы варфарину. Идеальными кандидатами для закрытия придатка левого предсердия представляются пациенты с абсолютными противопоказаниями к приему антикоагулянтов, с большим кровотечением (особенно из желудочно-кишечного тракта) или геморрагическим инсультом в анамнезе. Эксперты Европейского общества кардиологов рекомендовали окклюдер Watchman пациентам с высоким риском развития инсульта при наличии противопоказаний для длительного приема пероральных антикоагулянтов (класс IIb/В) еще до получения результатов какого-либо крупного рандомизированного исследования [16]. Пациентов с неклапанной ФП, имеющих возможность применять антикоагулянты, необходимо информировать о том, что эти препараты в настоящее время остаются стандартом терапии с гораздо более убедительными доказательствами, чем окклюдеры.

Сохранение синусового ритма против контроля частоты желудочковых сокращений

Медикаментозное лечение

Пероральные антикоагулянты способны предотвратить большинство инсультов, обусловленных ФП [24], но лишь частично уменьшают бремя аритмии, которая влияет на пациентов, их семьи и общество [25]. Связанные с ФП сердечно-сосудистая смертность, заболеваемость и частота госпитализаций, главным образом из-за сердечной недостаточности, инсульта, рецидивов ФП, остаются на неприемлемо высоком уровне. После принятия решения о необходимости и способе предупреждения тромбоэмболических осложнений ФП врач должен выбрать стратегию лечения самой аритмии.

Целями терапии, урежающей частоту желудочковых сокращений при сохранении ФП, является уменьшение симптомов и предотвращение обусловленной тахикардией дисфункции миокарда. У некоторых пациентов эти цели могут достигаться при «мягком» урежении частоты желудочковых сокращений (<110 ударов в минуту в покое) [26]. При сохранении симптомов или сердечной недостаточности может потребоваться «строгий» контроль частоты (например, <80 ударов в минуту в покое и <110 ударов в минуту при умеренной физической нагрузке) [17]. Для этого, как правило, применяют бета-адреноблокаторы [27], а результаты лечения требуют систематического контроля с помощью стандартной электрокардиографии и холтеровского мониторирования электрокардиограммы. Целесообразна повторная оценка функции левого желудочка, особенно при ухудшении симптомов. Определение оптимальной терапии с целью контроля частоты желудочковых сокращений при ФП требует дополнительных исследований. Группа экспертов Европейского общества кардиологов полагает, что для пациентов с ФП и хронической сердечной недостаточностью более низкая частота сокращений сердца (60-100 ударов в минуту в покое) может оказаться предпочтительнее [28]. Однако при титровании доз бета-адреноблокаторов до рекомендованных целевых не удавалось снизить заболеваемость и смертность больных с систолической сердечной недостаточностью и ФП в отличие от пациентов с синусовым ритмом [29]. Вероятно, ухудшение исходов в такой ситуации может быть связано со снижением частоты желудочковых сокращений <70 ударов в минуту, возникновением длительных пауз в работе сердца с нарушением его функции или фатальной аритмии [30]. В редких случаях, когда при ФП медикаментозная терапия не обеспечивает снижение частоты желудочковых сокращений <100-110 ударов в минуту, рассматривается выполнение абляции атриовентрикулярного узла с имплантацией электрокардиостимулятора.

Для полного устранения симптомов аритмии у больного с ФП обычно требуется восстановление и поддержание синусового ритма (кардиоверсия, противорецидивная терапия антиаритмическими препаратами или абляция в левом предсердии). Хотя способы лечения, включая методику абляции ФП, постоянно совершенствуются, возможности сохранения синусового ритма весьма ограничены. Установлено, что фармакотерапия с целью поддержания синусового ритма уменьшает симптомы и повышает толерантность пациентов к физической нагрузке [31]. Между тем в рандомизированных исследованиях не было показано преимущества стратегии поддержания синусового ритма в сравнении со стратегией контроля частоты желудочковых сокращений в отношении снижения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [32,33]. Предполагается, что заболевание сердца, являющееся причиной ФП, в большей степени влияет на прогноз, чем поддержание синусового ритма [34]. Однако сходные результаты, полученные при сравнении стратегий сохранения синусового ритма и контроля частоты желудочковых сокращений, могут быть обусловлены неудачей первого способа фармакотерапии в отношении устранения ФП. Кроме того, у пожилых пациентов, включенных в эти исследования, имелся относительно длительный анамнез ФП. Следовательно, существует потребность в оценке лечения на ранних стадиях развития ФП с использованием средств, значительно превосходящих применявшиеся ранее, способных улучшить прогноз пациентов и обоснованных экономически [35].

Вследствие большого размера и постоянного увеличения численности популяции больных с ФП фармакотерапия антиаритмическими препаратами Ic и III класса, вероятно, надолго останется для них основой противорецидивного лечения. Препараты Ic класса создавались в ходе целенаправленного поиска мощных супрессоров эктопической активности в миокарде и в настоящее время широко назначаются пациентам с ФП. К разработке средств Ic класса привели фундаментальные исследования, однако клинические наблюдения их эффективности при ФП вступали в противоречие с теорией re-entry (гипотеза ведущего круга), в соответствии с которой препараты, которые замедляют проводимость, должны уменьшать длину волны и тем самым способствовать ФП, а не подавлять ее [9]. Этот очевидный парадокс инициировал обширный теоретический анализ и фундаментальные исследования, позволившие сформулировать удовлетворительное объяснение эффективности препаратов I класса при ФП на основе концепции спиральных волн [36]. Основным ограничением для более широкого развития и использования препаратов I класса для лечения ФП является риск проаритмического и других побочных эффектов при блокаде Na+-каналов желудочков. Потенциально перспективным подходом, способным свести к минимуму этот риск, является создание веществ, селективно влияющих на предсердия и ФП [37].

Недавно J.G. Andrade и соавт. [38], объединив базы данных (n = 5 436) двух крупных исследований AFFIRM и AF-CHF, показали, что расширение комплекса QRS более 120 мс является независимым фактором риска неблагоприятного исхода у больных с ФП. Поскольку проаритмическое действие препаратов Iс класса прямо связано с расширением комплекса QRS при их применении, целесообразно выбирать препараты с минимальным влиянием на этот показатель. Среди назначаемых в России антиаритмических средств Ic класса в наименьшей степени расширяет QRS препарат аллапинин (лаппаконитина гидробромид), что не приводит к ослаблению его противорецидивного эффекта у больных с ФП [16]. Применение лаппаконитина гидробромида нередко сопровождается такими субъективными ощущениями как головная боль, головокружение, ощущение тяжести в голове, атаксия, диплопия, обусловленными быстрым всасыванием и резким ростом концентрации в крови лаппаконитина гидробромида. В этой связи следует отметить разработку в России новой лекарственной формы лаппаконитина гидробромида – препарата аллафорте® для лечения аритмии сердца в виде таблеток пролонгированного действия по 25 мг и 50 мг, в которых в качестве вспомогательных веществ, обеспечивающих замедленное высвобождение активного вещества, применены крахмал прежелатинизированный, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кальция стеарат, кремния диоксид коллоидный. Применение лекарственной формы лаппаконитина гидробромида с медленным высвобождением действующего вещества из таблетки (slow release) обеспечивает более низкие значения максимальных концентраций и более длительное время их достижения в крови по сравнению с коммерческими таблетками аллапинин®. Меры, направленные на замедление всасывания препарата из желудочно-кишечного тракта, обеспечивают существенное снижение частоты внекардиальных побочных его действий и позволяют использовать более высокие дозировки препарата для достижения антиаритмического эффекта. Фармакокинетические исследования показали, что после приема аллафорте® максимальная концентрация лаппаконитина в плазме крови оказывалась почти втрое ниже той, которая достигалась после приема соответствующей дозы аллапинина®. Но концентрации активных метаболитов на фоне приема аллафорте® выше, чем при приеме аллапинина®. При этом выраженность фармакодинамического эффекта двух препаратов одинакова, а эффект лаппаконитина гидробромида с медленным высвобождением сохраняется более продолжительное время. При использовании новой лекарственной формы лаппаконитина гидробромида неврологические побочные явления у большинства пациентов не наблюдались или были слабо выраженными, не давали оснований для прекращения лечения. Применение лаппаконитина гидробромида с медленным высвобождением уменьшало количество приступов аритмии, их интенсивность и продолжительность при минимальных побочных действиях по сравнению с существующими лекарственными средствами на основе лаппаконитина гидробромида. [39].

Действие антиаритмических препаратов III класса при ФП согласуется с супрессивным эффектом от продления потенциала действия в соответствии с гипотезами ведущего круга и спиральных волн [36]. Доступные в России средства этого класса амиодарон и соталол имеют ряд существенных различий. Амиодарон обладает мощным противорецидивным действием в отношении ФП, незначительным влиянием на гемодинамические параметры и низким риском проаритмии, сочетающимися с высокой экстракардиальной токсичностью. Соталол отличается минимальной экстракардиальной токсичностью, более выраженными гемодинамическим и проаритмическим действием. Дронедарон, созданный путем модификации молекулы амиодарона (удаление йода и снижение липофильности), значительно уступает последнему в эффективности, противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью [40]. Основным ограничением для использования препаратов III класса при ФП является риск полиморфной желудочковой тахикардии torsades de pointes из-за избыточного удлинения потенциала действия желудочков [41], требующий контроля продолжительности интервала QT в процессе подбора дозы и последующей терапии.

Необходимо отметить, что нормативные требования в отношении эффективности и безопасности фармакологических средств гораздо более жесткие в сравнении с требованиями к немедикаментозным методам лечения. От новых антиаритмических средств часто быстро отказывались при малейшем указании на то, что они не соответствовали ожиданиям [42]. В итоге препараты, полезные для конкретных типов или субпопуляций больных с ФП, легко отвергались. Поскольку ФП является крайне сложной клинической проблемой, а перечень доступных антиаритмических препаратов весьма ограничен, нормативные требования, возможно, придется пересмотреть, чтобы обеспечить эффективное развитие новых средств фармакотерапии. В современной экономической ситуации, по-видимому, непродуктивно направлять усилия на дискредитацию давно и успешно применяемого в нашей стране уникального отечественного антиаритмического препарата по причине отсутствия у него доказательной базы, полученной в крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях и упоминаний в международных рекомендациях [43].

Низкая эффективность доступной фармакотерапии в отношении предупреждения рецидивов ФП и невозможность улучшить прогноз пациентов, трудность создания новых перспективных молекул заставляют искать рациональные комбинации имеющихся средств. С 90-х годов XX века мы применяем комбинации антиаритмических препаратов Ic и III класса, обладающие клиническими преимуществами, обеспечиваемыми благоприятным сочетанием различных электрофизиологических эффектов [44]. Но только недавно появилось рациональное обоснование идеи одновременной блокады различных ионных каналов при ФП. Показано, что блокада Na+-каналов может быть оптимизирована с достижением более высокой селективности антиаритмического действия по отношению к предсердиям и ФП путем дополнительной блокады K+-каналов [45]. В исследовании HARMONY отмечались синергизм антиаритмического действия и хорошая переносимость терапии у больных с ФП при комбинировании низких доз дронедарона (150-225 мг/сутки) и ранолазина (750 мг/сутки) за счет одновременной блокады этими препаратами K+- и Na+-каналов соответственно [46].

A. Capucci и соавт. [47] рандомизировали пациентов с недавним эпизодом пароксизмальной или персистирующей ФП для противорецидивного лечения флекаинидом и метопрололом (n = 80), флекаинидом (n = 72) или метопрололом (n = 21). В течение 1-летнего периода наблюдения комбинированная терапия (флекаинид + метопролол) значительно снижала частоту рецидивов аритмии по сравнению с монотерапией флекаинидом в исследовании в целом (46,8% против 66,7%; р < 0,001) и у больных с персистирующей формой ФП (43,6% против 71,1%; р = 0,025). При комбинированном лечении наблюдалось значительное улучшение качества жизни больных по сравнению с монотерапией флекаинидом. Идентификация наиболее удачных сочетаний блокаторов ионных каналов, необходимых для оптимизации антиаритмической эффективности и безопасности, а затем производство молекул, объединяющих эти свойства, с помощью современных фармацевтических технологий представляется перспективным направлением в аритмологии.

Немедикаментозное лечение

В случае рефрактерности к антиаритмическим препаратам или их непереносимости могут рассматриваться другие способы лечения. Первой и, возможно, самой успешной нефармакологической процедурой при ФП была хирургическая операция Cox-Maze (лабиринт), основанная на классическом представлении о множественных кругах волны возбуждения в предсердиях как основного механизма ФП. Первые попытки поддержания синусового ритма у пациентов с ФП при помощи катетерной абляции имитировали хирургическую операцию лабиринт [48]. Они оказались в значительной степени неудачными из-за неспособности создавать трансмуральные линейные повреждения предсердий и осложнений в виде образования тромбов в левом предсердии.

Идея улучшения результатов абляции ФП исходила из клинических наблюдений важной роли импульсации из кардиомиоцитов устий легочных вен в инициировании пароксизмальной ФП, что повлекло за собой фундаментальные исследования [49] и широкое внедрение в практику катетерной изоляции легочных вен. Следующей важной задачей являлась успешная абляция в левом предсердии у больных с персистирующей ФП, которая оказалась более сложной, чем устранение пароксизмальной ФП [48]. Такие эмпирические клинические методы как прицельная абляция сложных фракционированных электрограмм предсердия и применение дополнительных линейных повреждений не улучшали результаты вмешательства в сравнении с одной изоляцией легочных вен [50]. Неожиданно малоэффективной оказалась процедура абляции фокусной импульсации в сочетании с модуляцией роторов в предсердиях [51]. Трудности разграничения в клинических условиях пароксизмальной и персистирующей форм ФП позволяют рассматривать изоляцию легочных вен в качестве разумной первоочередной процедуры при абляции персистирующей ФП, которая может дополняться другими воздействиями.

В последние годы формируются представления о превосходстве катетерной абляции перед антиаритмическими препаратами у больных с ФП. В мета-анализе 11 рандомизированных исследований, включавших 1763 пациентов с ФП, катетерная абляция снижала риск рецидивов аритмии (ОР 0,47 при 95% ДИ от 0,38 до 0,58; р < 0,001) и улучшала качество жизни в сравнении с лекарственной терапией. При этом не отмечалось достоверных различий между двумя способами лечения в отношении заболеваемости, смертности от всех причин (ОР 0,87 при 95% ДИ от 0,37 до 2,06; р = 0,76) и частоты инсульта/транзиторной ишемической атаки (ОР 1,83 при 95% ДИ от 0,73 до 4,55; р = 0,20) [52]. В исследовании L. Di Biase и соавт. [53] участвовали больные с систолической сердечной недостаточностью II/III функциональных классов и персистирующей ФП, которых рандомизировали для катетерной абляции (n = 102) или приема амиодарона (n = 101). В течение 2 лет наблюдения не имели рецидивов ФП 70% больных после в среднем 1,4 ± 0,6 процедур абляции и 34% в группе амиодарона (р < 0,001). В группе абляции отмечалась меньшая частота незапланированных госпитализаций (31% против 57%; р < 0,001) и смертельных исходов (8% против 18%; р = 0,037). L. Friberg и соавт. [54], используя данные регистра в Швеции, сформировали 2 когорты по 2836 больных с аналогичными характеристиками по 51 показателю, подвергавшихся катетерной абляции или получавших антиаритмическую лекарственную терапию. При среднем периоде наблюдения 4,4 ± 2,0 года после многофакторной корректировки катетерная абляция ассоциировалась с более низким риском ишемического инсульта (ОР 0,69 при 95% ДИ от 0,51 до 0,93) и смертельного исхода (ОР 0,50 при 95% ДИ от 0,37 до 0,62). Снижение частоты инсульта оказалось наиболее выраженным у пациентов с числом баллов по CHA2DS2-Vasc ≥2 (ОР 0,39 при 95% ДИ от 0,19 до 0,78).

В рандомизированном исследовании FIRE AND ICE у больных с пароксизмальной ФП, рефрактерной к антиаритмическим препаратам, усовершенствованная технология катетерной криоабляции (n = 374), позволяющая быстро изолировать устья легочных вен, сопоставлялась с радиочастотной катетерной абляцией (n = 376) [55]. Частота регистрации первичной конечной точки эффективности (время до наступления рецидива ФП, возникновения трепетания предсердий или предсердной тахикардии, использования антиаритмических препаратов или повторной абляции) и первичной конечной точки безопасности (смерть, нарушение мозгового кровообращения или серьезный побочный эффект, связанный с лечением) оказалась сопоставимой при двух способах лечения. В группе криоабляции наблюдалось значительное снижение частоты повторных абляций (р = 0,03), проведения электрической кардиоверсии (р = 0,04), а также госпитализации из-за сердечно-сосудистых причин (p < 0,01) [56].

Достижения в области лечения ФП с помощью катетерной абляции подтверждают обоснованность выбора стратегии восстановления и поддержания синусового ритма у больных с ФП. Пока остается нерешенной задача создания прочных трансмуральных повреждений, что приводит к рецидиву ФП даже после нескольких процедур абляции примерно у 20% пациентов с пароксизмальной и у 50% - с персистирующей ФП [57]. Причем такие результаты обеспечиваются работой лучших врачей-специалистов в центрах с большим опытом. Ответы на основные вопросы о прогностической эффективности и безопасности абляции в левом предсердии по сравнению с медикаментозным лечением у больных с ФП будут получены после завершения крупного рандомизированного исследования CABANA (Catheter Ablation Versus Anti-arrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation Trial) в 2019 году [ClinicalTrials.gov Identifier NCT00911508].

Другие методы воздействия на аритмогенный субстрат в предсердиях

Методы лечения, потенциально ограничивающие структурное ремоделирование миокарда и даже вызывающие обратное его развитие, представлялись многообещающими для больных с ФП. Группа экспертов Sicilian Gambit объединила применение модуляторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, статинов, омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и глюкокортикостероидов термином «upstream therapy» [58], предполагая, что неантиаритмические препараты способны модифицировать аритмогенный субстрат в предсердиях, предотвращая первое появление или рецидив ФП. Способы коррекции образа жизни, включающие физическую активность и здоровое питание, приводящие к снижению веса, также могут рассматривается в качестве upstream therapy [59]. Основными ее целями являются структурные изменения в предсердиях (фиброз, гипертрофия, воспаление и окислительный стресс), но также прямо или косвенно ионные каналы предсердий, щелевые контакты и обмен ионов Са2+. К сожалению, благоприятное действие upstream therapy при вторичной профилактике ФП представляется весьма ограниченным [60]. Так, в исследовании ANTIPAF [61] больным с пароксизмальной ФП случайным образом назначали олмесартан в дозе 40 мг/сутки (n = 214) или плацебо (n = 211), контролируя результаты лечения с помощью ежедневной транстелефонной регистрации электрокардиограммы. В течение 1 года время существования ФП в группах существенно не различалось. Отсутствие позитивного результата в этой работе могло быть связано с запоздалым началом upstream therapy в период, когда структурное ремоделирование уже произошло.

Позднее были продемонстрированы благоприятные эффекты изменения образа жизни для контроля синусового ритма в отобранной группе пациентов с сочетанием ФП и ожирения. В рандомизированном исследовании LEGACY (n = 355) снижение веса на ≥10% у больных с ФП в 6 раз повышало вероятность выживания без аритмии в течение 5-летнего периода наблюдения. Кроме того, уменьшение веса сопровождалось благоприятным влиянием на структурные параметры сердца [59]. Наблюдавшееся значительное уменьшение индекса объема левого предсердия свидетельствовало об обратном развитии процесса его ремоделирования. Следовательно, пациенты с ФП, страдающие ожирением, представляют собой фенотип, требующий индивидуальной терапии, включающей коррекцию образа жизни с целью снижения веса.

В настоящее время проводится исследование RACE 3, в котором сопоставляются рутинная и агрессивная upstream therapy для предотвращения раннего рецидива ФП после электрической кардиоверсии у больных с хронической сердечной недостаточностью. Агрессивная терапия включает ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, статины, кардиальную реабилитацию, консультирование по модификации образа жизни (физическая активность и здоровое питание для снижения веса) и приверженности терапии [62].

Между тем ретроспективный анализ результатов крупных клинических исследований антикоагулянтной терапии у больных с ФП SPORTIF III и IV, RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE систематически выявлял «парадокс ожирения». Например, при многофакторном анализе избыточная масса тела или ожирение были связаны с более низким риском смерти от любой причины (ОР 0,67 при 95% ДИ от 0,59 до 0,78 или ОР 0,63 при 95% от ДИ 0,54 до 0,74; р < 0,0001), а также суммы осложнений – инсульт, системная эмболия, инфаркт миокарда, смерть от любой причины (ОР 0,74 при 95% ДИ от 0,65 до 0,84 или ОР 0,68 при 95% ДИ от 0,60 до 0,78; р < 0,0001] по сравнению с нормальным индексом массы тела [63].

Клинические наблюдения наследственной ФП, развивающейся в молодом возрасте при отсутствии явной структурной болезни сердца, способствовали поиску генетического полиморфизма у таких больных. В последующем удалось выявить влияние особенностей генотипа на контроль симптомов антиаритмическими препаратами различных классов, риск рецидива ФП после электрической кардиоверсии или абляции [64]. Но принципы индивидуализации лечения ФП, основывающиеся на генотипе, еще не разработаны. В исследовании J.D. Roberts и соавт. [65] не удалось определить ассоциированные с ФП генетические подтипы одиночных нуклеотидных полиморфизмов, которые обеспечивали бы преимущества upstream therapy блокаторами ренин-ангиотензиновой системы с целью предупреждения ФП. В настоящее время проводится оценка возможностей применения результатов генетического исследования в рандомизированном перекрестном исследовании флекаинида и соталола у больных с ФП.

Заключение

Группа ведущих мировых экспертов недавно опубликовала «дорожную карту» улучшения качества лечения ФП. В конце этого документа представлены приоритетные направления научных проектов на ближайшие 5 лет и под номером 1 расположены проспективные исследования по оценке прогностической ценности современной терапии для поддержания синусового ритма [66]. Рано назначенная комплексная терапия с целью контроля ритма, одновременно корригирующая ряд факторов риска ФП, имеет биологическое обоснование и клинические исследования ее возможностей продолжаются. Выбор лечения в соответствии с индивидуальными характеристиками пациента может способствовать улучшению результатов терапии ФП.

Литература

1. Chugh S.S., Havmoeller R., Narayanan K., Singh D., Rienstra M., Benjamin E.J., Gillum R.F., Kim Y.H., McAnulty J.H. Jr., Zheng Z.J., Forouzanfar M.H., Naghavi M., Mensah G.A., Ezzati M., Murray C.J. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation: a Global Burden of Disease 2010 Study. Circulation 2014;129:837–847.

2. Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S. et al.; American Heart Association Statistics Committee; Stroke Statistics Subcommittee. Executive Summary: Heart Disease and Stroke Statistics--2016 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation 2016; 133:447–454.

3. Andrade J., Khairy P., Dobrev D., Nattel S. The clinical profile and pathophysiology of atrial fibrillation: relationships among clinical features, epidemiology, and mechanisms. Circ Res 2014;114:1453–1468.

4. Kochhäuser S., Joza J., Essebag V., Proietti R., Koehler J., Tsang B., Wulffhart Z., Pantano A., Khaykin Y., Ziegler P.D., Verma A. The Impact of Duration of Atrial Fibrillation Recurrences on Measures of Health-Related Quality of Life and Symptoms. Pacing Clin Electrophysiol 2016;39:166–172.

5. O'Neal W.T., Qureshi W., Zhang Z.M., Soliman E.Z. Bidirectional association between atrial fibrillation and congestive heart failure in the elderly. J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2016;17:181–186.

6. Chamberlain A.M., Gersh B.J., Alonso A., Chen L.Y., Berardi C., Manemann S.M., Killian J.M., Weston S.A., Roger V.L. Decade-long trends in atrial fibrillation incidence and survival: a community study. Am J Med 2015;128:260–267.

7. Heijman J., Voigt N., Nattel S., Dobrev D. Cellular and molecular electrophysiology of atrial fibrillation initiation, maintenance, and progression. Circ Res 2014;114:1483–1499.

8. Heijman J., Voigt N., Dobrev D. New directions in antiarrhythmic drug therapy for atrial fibrillation. Future Cardiol 2013;9:71–88.

9. Heijman J., Algalarrondo V., Voigt N., Melka J., Wehrens X.H., Dobrev D., Nattel S. The value of basic research insights into atrial fibrillation mechanisms as a guide to therapeutic innovation: a critical analysis. Cardiovasc Res 2016;109:467–479.

10. O’Neal W.T., Venkatesh S., Broughton S.T., Griffin W.F., Soliman E.Z. Biomarkers and the prediction of atrial fibrillation: state of the art. Vasc Health Risk Manag 2016;12:297–303.

11. Van Gelder I.C., Hobbelt A.H., Marcos E.G., Schotten U., Cappato R., Lewalter T., Schwieler J., Rienstra M., Boriani G. Tailored treatment strategies: a new approach for modern management of atrial fibrillation. J Intern Med 2016;279:457–466.

12. Filgueiras-Rama D., Jalife J. Structural and functional bases of cardiac fibrillation. Differences and similarities between atria and ventricles. JACC Clin Electrophysiol 2016;2:1–3.

13. Lau D.H., Schotten U., Mahajan R., Antic N.A., Hatem S.N., Pathak R.K., Hendriks J.M., Kalman J.M., Sanders P. Novel mechanisms in the pathogenesis of atrial fibrillation: practical applications. Eur Heart J 2016;37:1573–1581.

14. Ganesan A.N., Chew D.P., Hartshorne T., Selvanayagam J.B., Aylward P.E., Sanders P., McGavigan A.D. The impact of atrial fibrillation type on the risk of thromboembolism, mortality, and bleeding: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J 2016;37:1591–1602.

15. Kanorskii S.G. Antiarrhythmic therapy in patients with paroxysmal and persistent atrial fibrillation: identification of achievable goals and assessment of available funds. Kardiologiia 2014;54:70–74. Russian. (Канорский С.Г. Антиаритмическая терапия у больных с пароксизмальной и персистирующей формами фибрилляции предсердий: определение достижимой цели и оценка имеющихся средств. Кардиология 2014;2:70–74).

16. Camm A.J., Lip G.Y., De Caterina R., Savelieva I., Atar D., Hohnloser S.H., Hindricks G., Kirchhof P.; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012;33:2719–2747.

17. January C.T., Wann L.S., Alpert J.S., Calkins H., Cigarroa J.E., Cleveland J.C. Jr., Conti J.B., Ellinor P.T., Ezekowitz M.D., Field M.E., Murray K.T., Sacco R.L., Stevenson W.G., Tchou P.J., Tracy C.M., Yancy C.W.; ACC/AHA Task Force Members. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 2014;130:e199–e267.

18. Tereshchenko L.G., Henrikson C.A., Cigarroa J., Steinberg J.S. Comparative Effectiveness of Interventions for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: A Network Meta-Analysis. J Am Heart Assoc 2016;5:5.

19. Savelieva I., Camm A.J. Practical considerations for using novel oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Clin Cardiol 2014;37:32–47.

20. Gonzalez Quesada C.J., Giugliano R.P. Selecting an oral anticoagulant for patients with nonvalvular atrial fibrillation. J Thromb Thrombolysis 2015;39:129–138.

21. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M., Antz M., Diener H.C., Hacke W., Oldgren J., Sinnaeve P., Camm A.J., Kirchhof P. Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin-K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: Executive summary. Eur Heart J 2016 Jun 9. [Epub ahead of print]

22. Reddy V.Y., Sievert H., Halperin J. et al.; PROTECT AF Steering Committee and Investigators. Percutaneous left atrial appendage closure vs warfarin for atrial fibrillation: a randomized clinical trial. JAMA 2014;312:1988–1998.

23. Holmes D.R. Jr., Kar S., Price M.J., Whisenant B., Sievert H., Doshi S.K., Huber K., Reddy V.Y. Prospective randomized evaluation of the Watchman Left Atrial Appendage Closure device in patients with atrial fibrillation versus long-term warfarin therapy: the PREVAIL trial. J Am Coll Cardiol 2014;64:1–12.

24. Ruff C.T., Giugliano R.P., Braunwald E., Hoffman E.B., Deenadayalu N., Ezekowitz M.D., Camm A.J., Weitz J.I., Lewis B.S., Parkhomenko A., Yamashita T., Antman E.M. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014;383:955–962.

25. Marijon E., Le Heuzey J.Y., Connolly S. et al.; RE-LY Investigators. Causes of death and influencing factors in patients with atrial fibrillation: a competing-risk analysis from the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy study. Circulation 2013;128:2192–2201.

26. Van Gelder I.C., Groenveld H.F., Crijns H.J. et al.; RACE II Investigators. Lenient versus strict rate control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2010;362:1363–1373.

27. Giner-Soriano M., Roso-Llorach A., Vedia Urgell C., Casellas A., Ferreira-González I., Capellà D., Morros R. Drug Therapy for Rate and Rhythm Control in Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Cross-sectional Study With Electronic Health Records in a Primary Care Cohort. Clin Ther 2016;38:863–873.

28. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., Bueno H., Cleland J.G., Coats A.J., Falk V., González-Juanatey J.R., Harjola V.P., Jankowska E.A., Jessup M., Linde C., Nihoyannopoulos P., Parissis J.T., Pieske B., Riley J.P., Rosano G.M., Ruilope L.M., Ruschitzka F., Rutten F.H. van der Meer P. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016;37:2129–2200.

29. Kotecha D., Holmes J., Krum H. et al.; Beta-Blockers in Heart Failure Collaborative Group. Efficacy of β blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis. Lancet 2014;384:2235–2243.

30. Mareev Y., Cleland J.G. Should β-blockers be used in patients with heart failure and atrial fibrillation? Clin Ther 2015;37:2215–2224.

31. Halsey C., Chugh A. Rate Versus Rhythm Control for Atrial Fibrillation. Heart Fail Clin 2016;12:193–203.

32. Wyse D.G., Waldo A.L., DiMarco J.P. et al.; Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2002;347:1825–1833.

33. Van Gelder I.C., Hagens V.E., Bosker H.A. et al.; Rate Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation Study Group. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med 2002; 347:1834–1840.

34. Rienstra M., Van Gelder I.C., Hagens V.E., Veeger N.J., Van Veldhuisen D.J., Crijns H.J. Mending the rhythm does not improve prognosis in patients with persistent atrial fibrillation: a subanalysis of the RACE study. Eur Heart J 2006;27:357–364.

35. Van Gelder I.C., Haegeli L.M., Brandes A., Heidbuchel H., Aliot E., Kautzner J., Szumowski L., Mont L., Morgan J., Willems S., Themistoclakis S., Gulizia M., Elvan A., Smit M.D., Kirchhof P. Rationale and current perspective for early rhythm control therapy in atrial fibrillation. Europace 2011;13:1517–1525.

36. Comtois P., Kneller J., Nattel S. Of circles and spirals: bridging the gap between the leading circle and spiral wave concepts of cardiac reentry. Europace 2005;7 Suppl 2:10–20.

37. Aguilar M., Nattel S. The Past, Present, and Potential Future of Sodium Channel Block as an Atrial Fibrillation Suppressing Strategy. J Cardiovasc Pharmacol 2015;66:432–440.

38. Andrade J.G., Roy D., Wyse D.G., Dorian P., Talajic M., Leduc H., Cadrin-Tourigny J., Shohoudi A., Macle L., Thibault B., Guerra P.G., Rivard L., Dubuc M., Khairy P. ECG Features Associated With Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Atrial Fibrillation: A Combined AFFIRM and AF-CHF Analysis. J Cardiovasc Electrophysiol 2016;27:404–413.

39. Официальная публикация патента РФ № 2513580 http://www.freepatent.ru/patents/2513580.

40. Vamos M., Hohnloser S.H. Amiodarone and dronedarone: An update. Trends Cardiovasc Med 2016 Apr 4. [Epub ahead of print]

41. McCauley M., Vallabhajosyula S., Darbar D. Proarrhythmic and Torsadogenic Effects of Potassium Channel Blockers in Patients. Card Electrophysiol Clin 2016;8:481–493.

42. Jackson N., Atar D., Borentain M., Breithardt G., van Eickels M., Endres M., Fraass U., Friede T., Hannachi H., Janmohamed S., Kreuzer J., Landray M., Lautsch D., Le Floch C., Mol P., Naci H., Samani N.J., Svensson A., Thorstensen C., Tijssen J., Vandzhura V., Zalewski A., Kirchhof P. Improving clinical trials for cardiovascular diseases: a position paper from the Cardiovascular Round Table of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2016;37:747–754.

43. Erlikh A.D. The Study of Evidence Base for the Use of Lappaconitine Hydrobromide in Patients With Atrial Fibrillation. Kardiologiia 2016;3:48–53. Russian. (Эрлих А.Д. Изучение доказательной базы использования лаппаконитина гидробромида у пациентов с фибрилляцией предсердий. Кардиология 2016;3:48–53).

44. Kanorskii S.G. Modern drug therapy of atrial fibrillation: selection of treatment strategy, antiarrhythmic preparations, and schemes of treatment. Kardiologiia 2012;9:58–63. Russian. (Канорский С.Г. Современная медикаментозная терапия фибрилляции предсердий: выбор тактики, антиаритмических препаратов и схем лечения. Кардиология 2012;9:58–63).

45. Aguilar M., Xiong F., Qi X.Y., Comtois P., Nattel S. Potassium Channel Blockade Enhances Atrial Fibrillation-Selective Antiarrhythmic Effects of Optimized State-Dependent Sodium Channel Blockade. Circulation 2015;132:2203–2211.

46. Reiffel J.A., Camm A.J., Belardinelli L. et al.; HARMONY Investigators. The HARMONY Trial: Combined Ranolazine and Dronedarone in the Management of Paroxysmal Atrial Fibrillation: Mechanistic and Therapeutic Synergism. Circ Arrhythm Electrophysiol 2015;8: 1048–1056.

47. Capucci A., Piangerelli L., Ricciotti J., Gabrielli D., Guerra F. Flecainide-metoprolol combination reduces atrial fibrillation clinical recurrences and improves tolerability at 1-year follow-up in persistent symptomatic atrial fibrillation. Europace 2016 Feb 17. [Epub ahead of print]

48. Nishida K., Datino T., Macle L., Nattel S. Atrial fibrillation ablation: translating basic mechanistic insights to the patient. J Am Coll Cardiol 2014;64:823–831.

49. Nattel S. Paroxysmal atrial fibrillation and pulmonary veins: relationships between clinical forms and automatic versus re-entrant mechanisms. Can J Cardiol 2013;29:1147–1149.

50. Verma A., Jiang C.Y., Betts T.R. et al.; STAR AF II Investigators. Approaches to catheter ablation for persistent atrial fibrillation. N Engl J Med 2015;372:1812–1822.

51. Mohanty S., Gianni C., Mohanty P., Halbfass P., Metz T., Trivedi C., Deneke T., Tomassoni G., Bai R., Al-Ahmad A., Bailey S., Burkhardt J.D., Gallinghouse G.J., Horton R., Hranitzky P.M., Sanchez J.E., Di Biase L., Natale A. Impact of Rotor Ablation in Nonparoxysmal Atrial Fibrillation Patients: Results From the Randomized OASIS Trial. J Am Coll Cardiol 2016;68:274–282.

52. Shi L.Z., Heng R., Liu S.M., Leng F.Y. Effect of catheter ablation versus antiarrhythmic drugs on atrial fibrillation: A meta-analysis of randomized controlled trials. Exp Ther Med. 2015;10:816–822.

53. Di Biase L., Mohanty P., Mohanty S., Santangeli P., Trivedi C., Lakkireddy D., Reddy M., Jais P., Themistoclakis S., Dello Russo A., Casella M., Pelargonio G., Narducci M.L., Schweikert R., Neuzil P., Sanchez J., Horton R., Beheiry S., Hongo R., Hao S., Rossillo A., Forleo G., Tondo C., Burkhardt J.D., Haissaguerre M., Natale A. Ablation Versus Amiodarone for Treatment of Persistent Atrial Fibrillation in Patients With Congestive Heart Failure and an Implanted Device: Results From the AATAC Multicenter Randomized Trial. Circulation 2016;133:1637–1644.

54. Friberg L., Tabrizi F., Englund A. Catheter ablation for atrial fibrillation is associated with lower incidence of stroke and death: data from Swedish health registries. Eur Heart J 2016 Mar 16. [Epub ahead of print]

55. Kuck K.H., Brugada J., Fürnkranz A. et al.; FIRE AND ICE Investigators. Cryoballoon or Radiofrequency Ablation for Paroxysmal Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2016;374:2235–2245.

56. Kuck K.H., Fürnkranz A., Chun K.R. et al.; FIRE AND ICE Investigators. Cryoballoon or radiofrequency ablation for symptomatic paroxysmal atrial fibrillation: reintervention, rehospitalization, and quality-of-life outcomes in the FIRE AND ICE trial. Eur Heart J 2016 Jul 5. [Epub ahead of print]

57. Maurer T., Lundqvist C.B., Tilz R., Mont L., Chierchia G.B., Malmborg H., Metzner A., Kuck K.H. What have we learned of ablation procedures for atrial fibrillation? J Intern Med 2016;279:439–448.

58. Members of the Sicilian Gambit. The search for novel antiarrhythmic strategies. Sicilian Gambit. Eur Heart J 1998;19:1178–1196.

59. Pathak R.K., Middeldorp M.E., Meredith M., Mehta A.B., Mahajan R., Wong C.X., Twomey D., Elliott A.D., Kalman J.M., Abhayaratna W.P., Lau .DH., Sanders P. Long-Term Effect of Goal-Directed Weight Management in an Atrial Fibrillation Cohort: A Long-Term Follow-Up Study (LEGACY). J Am Coll Cardiol 2015;65:2159–2169.

60. Savelieva I., Kakouros N., Kourliouros A., Camm A.J. Upstream therapies for management of atrial fibrillation: review of clinical evidence and implications for European Society of Cardiology guidelines. Part II: secondary prevention. Europace 2011;13:610–625.

61. Goette A., Schön N., Kirchhof P., Breithardt G., Fetsch T., Häusler K.G., Klein H.U., Steinbeck G., Wegscheider K., Meinertz T. Angiotensin II-antagonist in paroxysmal atrial fibrillation (ANTIPAF) trial. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012;5:43–51.

62. Alings M., Smit M.D., Moes M.L., Crijns H.J., Tijssen J.G., Brügemann J., Hillege H.L., Lane D.A., Lip G.Y., Smeets J.R., Tieleman R.G., Tukkie R., Willems F.F., Vermond R.A., Van Veldhuisen D.J., Van Gelder I.C. Routine versus aggressive upstream rhythm control for prevention of early atrial fibrillation in heart failure: background, aims and design of the RACE 3 study. Neth Heart J 2013;21:354–363.

63. Sandhu R.K., Ezekowitz J., Andersson U., Alexander J.H., Granger C.B., Halvorsen S., Hanna M., Hijazi Z., Jansky P., Lopes R.D., Wallentin L. The 'obesity paradox' in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) trial. Eur Heart J 2016 Apr 12. [Epub ahead of print]

64. Huang H., Darbar D. Genotype influence in responses to therapy for atrial fibrillation. Expert Rev Cardiovasc Ther 2016 Jul 15. [Epub ahead of print]

65. Roberts J.D., Dewland T.A., Glidden D.V., Hoffmann T.J., Arking D.E., Chen L.Y., Psaty B.M., Olgin J.E., Alonso A., Heckbert S.R., Marcus G.M. Impact of genetic variants on the upstream efficacy of renin-angiotensin system inhibitors for the prevention of atrial fibrillation. Am Heart J 2016;175:9–17.

66. Kirchhof P., Breithardt G., Bax J., Benninger G., Blomstrom-Lundqvist C., Boriani G., Brandes A., Brown H., Brueckmann M., Calkins H., Calvert M., Christoffels V., Crijns H., Dobrev D., Ellinor P., Fabritz L., Fetsch T., Freedman S.B., Gerth A., Goette A., Guasch E., Hack G., Haegeli L., Hatem S., Haeusler K.G., Heidbüchel H., Heinrich-Nols J., Hidden-Lucet F., Hindricks G., Juul-Möller S., Kääb S., Kappenberger L., Kespohl S., Kotecha D., Lane D.A., Leute A., Lewalter T., Meyer R., Mont L., Münzel F., Nabauer M., Nielsen J.C., Oeff M., Oldgren J., Oto A., Piccini J..P, Pilmeyer A., Potpara T., Ravens U., Reinecke H., Rostock T., Rustige J., Savelieva .I, Schnabel R., Schotten U., Schwichtenberg L., Sinner M.F., Steinbeck G., Stoll M., Tavazzi L., Themistoclakis S., Tse H.F., Van Gelder I.C., Vardas P.E., Varpula T., Vincent A., Werring D., Willems S., Ziegler A., Lip G.Y., Camm A.J. A roadmap to improve the quality of atrial fibrillation management: proceedings from the fifth Atrial Fibrillation Network/European Heart Rhythm Association consensus conference. Europace 2016;18:37–50.

 

Сведения об авторе:

ФГБОУ ВО Кубанский государственный медицинский университет Минздрава РФ, Краснодар

Канорский С.Г. – д.м.н., проф., зав. кафедрой терапии №2 ФПК и ППС.

Information about the author:

Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia

Department of therapy №2

Kanorsky S.G. - MD, professor.

E-mail: kanorskysg@mail.ru