О продукте

Аллафорте® пролонгированная форма Лаппаконитина гидробромида

­Сравнительная эффективность и безопасность Аллапинина и пролонгированной формы лаппаконитина гидробромида – Аллафорте, при желудочковой экстрасистолии у больных без органической патологии сердца

Соколов С.Ф., Беляева М.М., Бакалов С.А., Голицын С.П.

Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ «РКНПК» Минздрава РФ

Лаппаконитина гидробромид (ЛАГБ) — антиаритмический препарат, относящийся к классу IC по классификации Vaughan–Williams [1]. Его антиаритмические свойства определяют широкие возможности в терапии различных нарушений ритма сердца [1,2]. Хотя современный подход к применению антиаритмических препаратов IС класса накладывает ограничение на их использование, допуская назначение только пациентам без выраженных органических поражений сердца [3], число таких пациентов велико. В подавляющем большинстве случаев целью лечения служит предупреждение повторных эпизодов аритмии, что предполагает длительное непрерывное лечение препаратом. ЛАГБ позволяет решать эту задачу, во-первых, благодаря своей эффективности и, во-вторых, благодаря отсутствию новых побочных эффектов, развивающихся при его длительном применении.

Тем не менее, препарат обладает существенным недостатком, не позволяющим у части больных в полной мере добиться желаемого антиаритмического действия или, при его достижении, продолжить лечение [1, 2]. Речь идет о внекардиальных побочных действиях (ВПД), связанных с влиянием на центральную нервную систему (ЦНС) (побочные эффекты характерные для препаратов класса IС). Они проявляются такими симптомами как головокружение, диплопия, нарушение координации движений. Все эти побочные действия имеют отчетливую связь с дозой препарата, усиливаясь при её увеличении, что определяет в ряде случаев невозможность достижения антиаритмического эффекта препарата, также зависящего от дозы. Описанная картина делает актуальной и практически значимой задачу поиска путей устранения нежелательных побочных эффектов ЛАГБ. Одним из направлений в достижении этой цели видится изменение лекарственной формы препарата.

При существующей лекарственной форме препарата - Аллапинин® в таблетках, ЛАГБ, попадая в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), относительно быстро всасывается, создавая избыточную концентрацию в плазме крови, которая быстро снижается благодаря активному метаболизму в печени и выведению ЛАГБ из организма. Именно избыточная концентрация ЛАГБ определяет его побочные действия и преходящий, часто кратковременный их характер.

Вышеуказанное делает обоснованным предположение о том, что изменение лекарственной формы ЛАГБ в направлении замедления высвобождения действующего вещества из таблетки, приводящее к замедлению всасывания препарата из ЖКТ, приведет к снижению частоты его ВПД и позволит применять более высокие дозы препарата для достижения необходимого антиаритмического эффекта. Одновременно можно получить пролонгированное действие препарата за счет увеличения разовой дозы, что позволит применять его с меньшей кратностью приемов в сутки и обеспечит удобство его использования при длительном лечении.

Данная идея реализована в виде препарата Аллафорте® («Фармцентр ВИЛАР», Россия), представляющего собой таблетированную лекарственную форму ЛАГБ с замедленным высвобождением действующего вещества из таблетки. Доклинические фармакокинетические исследования показали [неопубликованные данные], что после введения Аллафорте® в желудок животных максимальная концентрация лаппаконитина в плазме крови оказывалась почти втрое ниже той, которая достигалась после приема одинаковой дозы Аллапинина®. В то же время через 24 часа после приема Аллафорте® концентрация ЛАГБ мало отличалась от таковой после приема Аллапинина®.

Настоящее исследование преследовало целью выявить преимущества в плане частоты и выраженности ВКД препарата Аллафорте® перед препаратом Аллапинин® в лечении пациентов с нарушениями ритма сердца. При этом задачи исследования сводились к демонстрации антиаритмической эффективности Аллафорте® не ниже, чем Аллапинина® в эквивалентных дозах, при одинаковом влиянии на функцию проводящей системы сердца и более низкой частоте и выраженности ВКД. Для решения поставленных задач наиболее приемлемой фармакодинамической моделью признана частая желудочковая экстрасистолия у пациентов без серьезных органических поражений сердца, важнейшим преимуществом которой является возможность количественной оценки выраженности антиаритмического эффекта препарата.

Материалы и методы

Исследование планировали как двойное слепое рандомизированное перекрестное сравнение трех лекарственных форм ЛАГБ: Аллапинин® в таблетках по 25 мг (АЛП), Аллафорте® в таблетках по 25 мг (АЛФ-25) и по 50 мг (АЛФ-50).

В исследование включали пациентов обоего пола (женщины с отрицательным тестом на беременность) в возрасте от 18 лет и старше с частой желудочковой экстрасистолией (ЖЭ) (не менее 1000 эктопических импульсов за сутки) при наличии письменного информированного согласия на участие в исследовательском протоколе.

Критериями невключения служили органическая патология сердца (перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, пороки сердца, пролапс митрального клапана с миксоматозной дегенерацией, первичные заболевания миокарда, гипертрофия миокарда левого желудочка с толщиной стенок > 1,4 см); наследственные нарушения реполяризации (синдром удлинённого и укороченного интервала QT, синдром Бругада); проаритмическое действие какого-либо антиаритмического препарата в анамнезе; клинически значимые нарушения предсердно-желудочковой и внутрижелудочковой проводимости, зафиксированные на ЭКГ в покое или во время суточного мониторирования ЭКГ; тяжелые сопутствующие заболевания с нарушениями функции внутренних органов; декомпенсированные эндокринные заболевания. Не включали также пациентов, которые продолжали прием антиаритмических препаратов в сроки до 7 дней перед включением в исследование (в случае предшествующего приема амиодарона – 45 суток), а также пациентов, у которых на этапе скрининга при пробном назначении АЛП в дозе 100 мг в сутки отсутствовал антиаритмический эффект в отношении ЖЭ, имело место удлинение интервала PQ более 300 мс, QRS более 25% от исходного или более 140 мс, проаритмическое действие препарата, или продолжение приёма АЛП было невозможным в связи с чрезмерной интенсивностью нежелательных побочных явлений.

Исследование состояло из двух этапов. Первый этап — скрининг пациентов, преследовал цель выявления возможных критериев невключения и отбор пациентов с учетом результатов пробного лечения препаратом Аллапинин^®. На этом этапе, проходившем в условиях стационара, выполняли лабораторные и инструментальные обследования, которые включали клинический и биохимический анализ крови, анализ мочи и тест на беременность (для всех включенных в исследование женщин). Проводили эхокардиографическое исследование, пробу с физической нагрузкой на тредмиле. Регистрировали ЭКГ в 12-ти отведениях и проводили суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру. Результаты этих исследований по числу желудочковых эктопических сокращений (ЖЭС) и их градации, длительности интервалов ЭКГ и показателям функции синусового узла в последующем рассматривали как контрольные для оценки действия изучаемых препаратов.

При отсутствии противопоказаний к приёму ЛАГБ в условиях открытого протокола назначали Аллапинин® по 25 мг через каждые 6 часов в течение не менее 3-х суток. Для оценки действия препарата в последние сутки его приема регистрировали ЭКГ в 12 отведениях и проводили 24-часовое холтеровское мониторирование. По результатам этих исследований окончательно решали вопрос о включении пациентов в исследование.

При определении необходимого числа наблюдений исходили из того, что благодаря спонтанной вариабельности желудочковой эктопической активности повторные многократные оценки действия препарата в группе больных с имеющимся антиаритмическим эффектом лечения выявляют хотя бы однократное его исчезновение у большой пропорции больных, что сильно зависит от длительности наблюдения [4]. Полагали, что в интервале времени, ограниченном 3 неделями, при изначальном 100% эффекте случайное его исчезновение может быть определено у 20% пациентов. Таким образом, Delta=0,2 и Eta=0,201. Используя парный односторонний тест для двух пропорций при нулевой гипотезе H0: Delta ≤ 0 и принимая α = 0,05 и (1-β) = 0,95, имеем результат N=29 или после округления - 30 пациентов [Statistica 8.0 (Statsoft Inc., USA)].

На этапе скрининга был обследован 51 пациент. У 4 выявлены критерии невключения в исследование, и 6 пациентов отозвали свое согласие на участие в нем. Из 41 пациента, которым проведено пробное лечение АЛП, антиаритмический эффект достигнут у 31 (75,6%). У 1 пациентки оценить эффект не удалось из-за выраженных побочных действий. Из числа 9 пациентов с отсутствием эффекта Аллапинина одна пациентка с существенным снижением на фоне лечения числа ЖЭС и значительным субъективным улучшением была все же включена в двойное слепое исследование. Таким образом, в эту фазу исследования было включено 32 пациента, демографические и клинические данные которых представлены в таблице 1.

Второй этап, проводившийся в амбулаторных условиях, — рандомизированное двойное слепое перекрестное сравнение препаратов. Оно предусматривало последовательное назначение каждому пациенту курса лечения каждым из изучаемых препаратов длительностью 7 суток. Аллапинин назначали по 25 мг через каждые 6 часов, в таком же режиме назначали АЛФ-25, а АЛФ-50 назначали по 50 мг, чередуя через каждые 6 часов прием активного препарата и плацебо. Таким образом, АЛФ-50 назначали с интервалом 12 часов. Последовательность курсовых приемов препаратов определялась в процессе рандомизации, которую осуществляли с учетом равной вероятности выпадения каждой из 6 возможных комбинаций.

В период двойного слепого исследования пациенты могли продолжать прием иных лекарственных препаратов по поводу основного заболевания. Не допускались изменения используемой сопутствующей терапии, в том числе дозировок препаратов и замены препаратов на иных представителей той же группы. Не допускали применения в ходе исследования иных, кроме основного лечения, антиаритмических препаратов, в том числе верапамила и дилтиазема даже в целях гипотензивной терапии.

Оценку действия препаратов проводили в последние сутки каждого курса лечения, используя в качестве методов контроля опрос пациентов, ЭКГ в 12 отведениях и 24-часовое холтеровское мониторирование.

При опросе подробно выясняли наличие ВПД, характер их проявлений, частоту развития, время появления после приема препарата и продолжительность каждого из эпизодов за период текущего курса лечения, а также предлагали пациенту оценить интенсивность каждого из этих проявлений по 10 бальной шкале. При этом различали «минимальную» (1-3 балла), «среднюю» (4-6 баллов) и «максимальную» (7-9 баллов) степени выраженности ВПД и их полное отсутствие (0 баллов).

Электрокардиограмму в 12 отведениях регистрировали в период 2-3-го часа после очередного приема препаратов («пик» действия). Измеряли частоту сердечных сокращений (ЧСС), интервалы PQ, QRS и QT. Измерения производили вручную по трем стандартным отведениям ЭКГ при скорости записи 25 мм/с. Проводили не менее 3 повторных измерений, принимая в качестве референтной их среднюю величину. Длительность интервала QT определяли в соответствии с рекомендациями Lepeshkin E. и Surawics B. [5] в отведении, где данный интервал имел максимальное значение. Коррекцию интервала QT по частоте ритма выполняли по формуле Bazett [6].

Холтеровское мониторирование ЭКГ выполняли с использованием аппаратуры Астрокард® (ЗАО «Медитек», Россия). Контрольное исследование проводили с регистрацией ЭКГ в 12 отведениях с наложением электродов по системе Mazon- Likar, в последующих исследованиях использовали 3-канальную запись в модифицированных ортогональных отведениях. За весь период наблюдения (24 часа) и за каждый его час в полуавтоматическом режиме определяли частоты ритма сердца, количество ЖЭС с выделением числа одиночных эктопических импульсов, парных и пробежек желудочковой тахикардии (3 и более ЖЭС кряду).

Эффективность препарата оценивали по факту подавления желудочковой эктопической активности (эффект-неэффект). Критерием эффекта служило снижение числа ЖЭС на фоне проводимой терапии с уменьшением общего количества ЖЭС на 70% (по сравнению с результатами суточного мониторирования ЭКГ при включении пациента в исследование), парных ЖЭС — на 90% и более, и полное устранение пробежек желудочковой тахикардии (ЖТ) [7]. Критериями аритмогенного действия препарата являлись 4-кратное и более увеличение общего числа ЖЭС, 10-кратное и более увеличение числа парных ЖЭС или пробежек ЖТ или появление новых более высоких градаций желудочковой эктопической активности [8].

Учитывая перекрестный дизайн исследования, сравнение изучаемых показателей проводили в одной группе с тремя связанными измерениями. При этом в зависимости от результатов теста Колмогорова-Смирнова на нормальность распределения использовали дисперсионный анализ повторных измерений с учетом поправки Bonferroni или тест Friedman. Сравнение пропорций проводили с использованием Q-теста Cochran. При необходимости сравнения показателей во внутригрупповых выборках (анализ влияния очередности назначения препаратов) использовали однофакторный дисперсионный анализ или критерий Kruskal- Wallis при числовых данных, а при сравнении пропорций - критерий χ2 для тренда. Влияние фактора времени и очередности назначения препаратов оценивали методом анализа для перекрестного исследования [9]. Значимость различий принимали при р < 0,05.

Результаты

На этапе двойного слепого исследования 2 пациентов выбыли: в одном случае по причине несоблюдения протокола исследования, во втором – в связи с отказом от его продолжения. Оценку эффективности, таким образом, проводили у 30 пациентов, полностью завершивших исследование. Под действием всех трех препаратов наблюдали резкое снижение числа ЖЭС по сравнению с контрольными значениями (рис 1А), которые за 24 часа наблюдения составили для общего числа ЖЭС 10544 (7043 – 19076)(Медиана; 95% доверительный интервал), для одиночных ЖЭС - 8029 (4784 - 11965), для парных ЖЭС - 9 (2 - 114), и для пробежек ЖТ – 4,5 (2 - 1007). Не было отличий ни в абсолютном числе ЖЭС с учетом их оценки отдельно для каждой градации, ни в степени снижения числа ЖЭС по сравнению с контрольным уровнем (табл. 2) при сравнении эффектов трех лекарственных форм ЛАГБ. Также в каждый час исследования и в разные часы на протяжении суток не было получено различий в числе ЖЭС между тремя лекарственными формами (рис.1Б).

В то же время у 7 пациентов на разных этапах лечения отмечалось относительное возрастание числа ЖЭС (рис. 1А), за счет чего происходило исчезновение антиаритмического эффекта, имевшегося при вступлении пациентов в фазу двойного слепого исследования. Такое исчезновение эффекта отмечено у 1 пациента на фоне лечения АЛФ-25, у 2 – на фоне АЛФ-50, у 1 – на фоне АЛП и АЛФ-25, у 2 – на фоне АЛП и АЛФ-50 и у 1 – на фоне всех трех препаратов. В то же время у пациентки с изначально отсутствовавшим эффектом Аллапинина, он проявился на фоне лечения АЛФ-25 и АЛФ-50, но по-прежнему отсутствовал на фоне АЛП. Таким образом, антиаритмический эффект лечения имел место у 25 пациентов на фоне АЛП (83,3%), у 27 на фоне АЛФ-25 (90%), и у 25 на фоне АЛФ-50 (83,3%). Различия при этом не имели статистической значимости ( p = 0,56).

Не было значимых различий в показателях антиаритмической эффективности как при сравнении разных препаратов, оказавшихся по рандомизации на одинаковых стадиях очередности двойного слепого назначения, так и при сравнении эффективности каждого из препаратов на разных стадиях очередности. Во всех трех группах, образуемых парами препаратов, назначаемых последовательно в прямой и обратной очередности, показатели различия эффекта и показатели временного тренда (δ), рассчитанные по величине процентного подавления общего числа ЖЭС, не имели статистической значимости (таблица 3).

Таким образом, не выявлено различий в антиаритмической эффективности трех изучавшихся лекарственных форм ЛАГБ, а также влияния на неё последовательности назначения препаратов в двойной слепой стадии исследования.

Длительность интервалов RR не отличалась значимо при измерениях на фоне разных препаратов (табл. 4). Длительность интервалов PQ, QRS, QT и QTc также не имели значимых различий при их сравнении на фоне действия каждого из препаратов (табл. 4). Длительность интервала PQ никогда не превышала 240 мс (рис. 2), и не было ни одного случая развития предсердно-желудочковой блокады 2 степени. Имели место 6 случаев удлинения комплекса QRS более, чем на 25% от исходного. У 1 пациентки это происходило на всех трех препаратах, у 1 пациента на АЛП, и у 2 – на АЛФ-25. Однако в абсолютных значениях величина показателя ни в одном случае не превышала допустимых 140 мс (рис. 2).

Таким образом, не выявлено различий между АЛП и АЛФ в двух режимах его применения по их влиянию на функцию синусового узла, предсердно-желудочкового и внутрижелудочкового проведения, а также на процессы реполяризации желудочков.

В общей сложности 27 пациентов имели хотя бы однократно одно из проявлений побочных действий препаратов. В 24 случаях они возникали на фоне лечения АЛП, в 18 – на фоне АЛФ-25, и у 15 пациентов на фоне лечения АЛФ-50. В последнем случае частота их развития была значимо ниже, чем при назначении АЛП (табл. 5). Побочные действия в виде головокружений, диплопии, атаксии и головной боли своим появлением всегда были привязаны к очередному приему препаратов, отставая от него на 30-40 минут, и исчезали через некоторое время (побочные действия с достоверной связью с приемом препаратов). При развитии у одного пациента нескольких из этих ПД они всегда совпадали по времени, причем наибольшую продолжительность имели головокружения. У тех пациентов, у которых головокружения возникали, их продолжительность не отличалась на трех препаратах (табл. 5). На фоне приема АЛП число разных проявлений ПД у одного пациента было больше, чем на фоне Аллафорте, но различия значимы только для пары АЛП против АЛФ-50 (табл. 5). Побочные действия у пациентов возникали не после каждого приема препаратов и не каждый день их приема. Пересчитанные на 1 сутки число эпизодов побочных действий представлены в табл. 5: значимое уменьшение числа эпизодов головокружений и диплопии имело место на фоне АЛФ-25 и АЛФ-50 в сравнении с АЛП, но в отношении атаксии и головной боли различий не выявлено, вероятно, из-за малого числа наблюдений.

Другим побочным действием изучаемых препаратов служило транзиторное повышение артериального давления (выше 140/85 мм рт ст). Оно выявлялось вне устойчивой связи с очередным приемом препаратов, у 91,7% пациентов с артериальной гипертонией против 11,1% у нормотоников ( p<0,0001), и было расценено как сомнительно связанное с приемом препаратов. В 4 случаях (13,3%) оно зафиксировано при лечении АЛП, и в 6 случаях (20,0%) на фоне лечения как АЛФ-25, так и АЛФ-50 ( p=0,67).

Степень выраженности побочных эффектов препаратов, основанная на субъективных оценках пациентами степени тяжести болезненных ощущений в баллах, указывает на явные преимущества двух лекарственных форм Аллафорте по сравнению с АЛП (табл.5). Одновременно число пациентов с умеренно и тяжело переносимыми (более 3 баллов) побочными действиями значимо меньше на фоне АЛФ-25 и АЛФ-50 по сравнению с АЛП (табл. 5).

Изучение влияния последовательности назначения препаратов в условиях перекрестного исследования показывает, что обе пары сравнения, составленные с АЛП, дают разности суммы баллов побочных действий, указывающие на значимо более высокий балл АЛП (табл. 6). При этом показатель временного тренда не имеет статистической значимости ни в одном случае.

Таким образом, на фоне лечения АЛФ-25 и АЛФ-50 внекардиальные побочные действия проявляются с меньшей частотой и в существенно меньшей степени выраженности в сравнении с таковыми на фоне лечения АЛП.

Обсуждение

Предположение об уменьшении частоты и выраженности внекардиальных побочных действий лаппаконитина гидробромида с применением пролонгированной лекарственной формы находит свое подтверждение в настоящем исследовании. Это не удивительно и отражает общее свойство пролонгированных форм лекарственных препаратов. Замедленное поступление в кровоток действующего вещества устраняет чрезмерно высокие пиковые его концентрации в крови, с чем, как правило, связано развитие побочных эффектов лекарственного препарата. Но здесь важно подчеркнуть, что все это справедливо в отношении зависящих от дозы, т.е. прогнозируемых нежелательных явлений. Для ЛАГБ к таковым относятся влияния на ЦНС в виде головокружения, диплопии, атаксии. Именно в отношении этих симптомов выявляются преимущества использования пролонгированных форм ЛАГБ. Еще одно известное и проявившееся в настоящем исследовании побочное действие ЛАГБ – повышение артериального давления (АД), остается неизменным в частоте своего развития при использовании разных лекарственных форм ЛАГБ.

Природа этого нежелательного явления до настоящего времени остается мало понятной. Ни в одном из исследований гемодинамических эффектов ЛАГБ не было продемонстрировано его непосредственного влияния на АД [10,11]. Напротив, отмечена тенденция к снижению среднего АД и признаки вазодилятирующего действия препарата. В то же время клинический опыт показывает, что на фоне длительного лечения препаратом могут возникать гипертензивные реакции, требующие коррекции гипотензивной терапии или даже отказа от продолжения лечения. В нашем исследовании гипертензия носила транзиторный характер и не имела отчетливой связи с приемом очередных доз препаратов. С другой стороны она имела тесную связь с основным заболеванием пациентов, проявляясь почти исключительно у больных артериальной гипертонией. Можно предполагать целый ряд механизмов гипертензивного действия ЛАГБ у больных артериальной гипертонией, но до их детального выяснения в специальных исследованиях следует помнить о возможности такого нежелательного явления, которое не устраняется применением пролонгированной формой препарата.

Снижение частоты и степени выраженности внекардиальных побочных эффектов при применении пролонгированных форм ЛАГБ по сравнению с Аллапинином имеет два важных последствия. Во-первых, большее число пациентов может с успехом применять ЛАГБ для лечения различных форм нарушений ритма сердца. При применении Аллапинина ограничения, связанные с побочными действиями препарата, касаются около 6% пациентов, у которых возникают непереносимые побочные действия и требуется прекращение лечения [2]. Еще у 30-45% больных, у которых побочные действия умеренно выражены и возможно продолжение лечения, его эффективность оказывается под угрозой как за счет постоянного стремления снизить дозу препарата, что приводит к исчезновению эффекта, так и за счет невозможности при необходимости увеличить дозу для поддержания эффективного лечения. Результаты нашего исследования показывают, что по сравнению с АЛП, лечение которым сопровождается побочными действиями с интенсивностью более 3 баллов в 47% случаев, использование АЛФ-25 и АЛФ-50 уменьшает число таких больных до 13 и 17%, т.е более, чем вдвое.

Во-вторых, применение пролонгированной формы ЛАГБ создает удобство для продолжения длительного лечения, допуская снижение числа приемов препарата в сутки. Результаты лечения АЛФ-50 наглядно демонстрируют такую возможность: антиаритмическая эффективность сохраняется в полной мере и при этом необычно высокие разовые дозы препарата в 50 мг не проявляются большим числом побочных эффектов по сравнению с более частым приемом вдвое меньшей разовой дозой. Для достижения необходимого антиаритмического эффекта Аллапинина нередко требуется применение суточных доз, превышающих дозу 100 мг, которая была использована в настоящем исследовании. Его результаты дают все основания полагать, что с использованием пролонгированных форм ЛАГБ возможно достижение таких более высоких доз без развития внекардиальных побочных эффектов и токсических влияний на проводящую систему сердца. Это, однако, требует подтверждения в будущих специальных исследованиях.

Пока, основываясь на результатах проведенного исследования, можно указать, что опасения, связанные с возможным более выраженным влиянием ЛАГБ на проводящую систему сердца при применении пролонгированных форм препарата (кумулятивное действие), не оправдались. Степень выраженности влияния АЛФ-25 и АЛФ-50 на показатели предсердно-желудочковой и внутрижелудочковой проводимости не отличаются от таковых при лечении АЛП.

В заключении следует отметить, что настоящем исследовании в качестве фармакодинамической модели использована желудочковая экстрасистолия, которая благодаря своему перманентному течению и возможностям количественной оценки является наилучшей для фармакодинамических исследований антиаритмических препаратов класса IC. В то же время полученные результаты по выраженности антиаритмической активности препарата, которая неспецифична для отдельных форм аритмий, степени выраженности его влияния на проводящую систему сердца и выраженности побочных эффектов позволяют распространить выводы настоящего исследования применительно к лечению других форм нарушений ритма сердца, для лечения которых показано назначение лаппаконитина гидробромида.

Выводы: 1. Субъективная переносимость препарата Аллафорте существенно выше по сравнению со стандартной лекарственной формой лаппаконитина гидробромида (Аллапинин) за счет снижения частоты появлений и степени выраженности нежелательных побочных явлений.

2. Аллафорте сохраняет не меньшую антиаритмическую активность в сравнении со стандартной лекарственной формой, в том числе при режиме назначения 2 раза в сутки.

3. Аллафорте не приводит к усилению отрицательного влияния на проводящую систему сердца по сравнению со стандартной лекарственной формой лаппаконитина гидробромида.

Исследование выполнено в соответствии с принципами GCP с разрешения Департамента государственного регулирования по обращению лекарственных средств (№ 379 от 19 июня 2013 г.) и одобрения Комитета по вопросам этики в клинической кардиологии Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ при спонсорской поддержке ЗАО «Фармцентр ВИЛАР»(Россия).

Список литературы

1. Джахангиров Ф.Н., Соколов С.Ф. Новый антиаритмический препарат Аллапинин (фармакология и клиническое применение).Ташкент. 2004.

2. Соколов С.Ф., Джахангиров Ф.Н. Антиаритмический препарат аллапинин: обзор результатов клинического изучения. Кардиология- 2002.- № 7.- с. 96-102.

3. Reiffel J. A., Ester N. A, M., Waldo A. L. et al. A Consensus report on antiarrhythmic drug use // Clin. Cardiol.-1994. - Vol. 17.-Р . 103-116.

4. AndersonJ.L., et al. Spontaneous variability in ventricular ectopic activity during chronic antiarrhythmic therapy. Circulation 1990; 82: 830-840.

5. Lepeschkin E., Surawicz B.. The measurement of the QT interval of the electrocardiogram. Circulation 1952; 6: 378-388.

6. Funck-Bretano C., Jalion P. Rate-corrected QT interval: Techniques and limitations. Am. J. Cardiol.1993;72 (26):78B-181B.

7. Lown B., Wolf M. Approaches to sudden death from coronary heart disease. Circulation 1971; 44: 130-142.

8. Michelson E.L., Morganroth J. Spontaneous variability of complex ventricular arrhythmias detected by long-term electrocardiographic recording. Circulation 1980; 61: 690-695.

9. Hills M., Armitage P. The two-period cross-over clinical trial. Br. J. clin. Pharmac. 1979; 8: 7-20.

10. Асымбекова Э .У ., Бунин Ю .А ., Померанцев Е .В . и др . Влияние ритмилена и аллапинина на гемодинамику и сократимость миокарда у больных с нарушениями ритма сердца. Кардиология. 1987; №4: 68-71.

11. Кадырова М.М., Соболь Ю.С., Соколов С.Ф. и др. Влияние нового антиаритмического препарата аллапинин на гемодинамику у больных с постоянной формой мерцательной аритмии до и после восстановления синусового ритма. Кардиология.1990; N4: 87-91.